Logo Jan Blom
Login

Oncologisch onderzoek.nl

Nieuws

Fase 1-studie van T-DM1 plus neratinib voor HER2-positief MBC na progressie op trastuzumab plus pertuzumab (0)
2019-08-25 11:58   ( Nieuws )
Tags:  NSABP FB-10 trial metastatic breast cancer T-DM1 plus neratinib
Dr. Jame AbrahamPatiënten met HER2-positief metastatisch mammacarcinoom (MBC) ontwikkelen na verloop van tijd resistentie tegen duale-antilichaamtherapie met trastuzumab plus pertuzumab. Er is behoefte aan een methode om deze resistentie te doorbreken. Neratinib is een orale irreversibele tyrosinekinaseremmer van onder meer HER2. De multicenter fase 1-studie NSABP FB-10 onderzocht de veiligheid en werkzaamheid van de combinatie van ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) plus neratinib in patiënten met HER2-positief MBC na progressie op trastuzumab plus pertuzumab en een taxaan. Dr. Jame Abraham (Taussig Cancer Institute, Cleveland OH) en collega’s publiceren de studie online in het Journal of Clinical Oncology.1


De 3+3 doseringsescalatiestudie includeerde 27 patiënten, die een vaste dosering T-DM1 kregen (intraveneus 3,6 mg/kg iedere drie weken) en oplopende doseringen neratinib (oraal 120 tot 240 mg eenmaal daags). Doseringslimiterende toxiciteiten waren diarree en misselijkheid. Als aanbevolen fase 2-dosering werd gekozen voor neratinib 160 mg eenmaal daags. Objectieve respons werd gezien in twaalf van negentien evalueerbare patiënten (63%); responsen werden gezien bij alle neratinib-doseringen. In baseline celvrij-DNA monsters werd HER2-amplificatie gezien in 10 van 27 patiënten. In patiënten met HER2-amplificatie werden meer duurzame responsen gezien dan in patiënten zonder HER2-amplificatie.

De onderzoekers concluderen dat de behandeling resulteerde in doorbreken van de resistentie van HER2-positief MBC tegen duale anti-HER2 therapie in 63% van de patiënten. De aanbevolen fase 2-dosering bedraagt T-DM1 3,6 mg/kg eens per drie weken plus neratinib 160 mg eenmaal daags.

1.Abraham J, Montero AJ, Jankowitz RC et al. Safety and efficacy of T-DM1 plus neratinib in patients with metastatic HER2-positive breast cancer: NSABP foundation trial FB-10. J Clin Oncol 2019; epub ahead of print

Summary: The multicenter phase 1 study NSABP FB-10 included patients with metastatic HER2-positive breast cancer after progression on trastuzumab plus pertuzumab and a taxane. The study foud response to T-DM1 plus neratinib in twelve of nineteen evaluable patients (63%).


  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Voorspellers van respons op anti-PD-1/PD-L1 therapie in 21 verschillende typen maligniteiten (0)
2019-08-24 14:50   ( Nieuws )
Tags:  different cancer types predictors of response to anti-PD-1 PD-L1 therapy
Dr. Eytan RuppinBehandelingen gebaseerd op remming van PD-1/PD-L1 hebben geresulteerd in significant overlevingsprofijt van patiënten met maligniteiten, maar de werkzaamheid van deze behandelingen loopt sterk uiteen tussen verschillende typen maligniteiten. Een analyse van whole-exome en RNA-sequencing gegevens in The Cancer Genome Atlas (7187 patiënten) en van responsen op therapie in studies van 21 typen maligniteiten heeft gezocht naar voorspellers van de respons op deze behandelingen. Dr. Joo Sang Lee en dr. Eytan Ruppin (National Cancer Institute, Bethesda MD) publiceren de analyse online in JAMA Oncology.1

De analyse evalueerde de associatie van respons met 36 variabelen in drie onderscheiden klassen: tumor-neoantigenen, tumor-microömgeving en inflammatie, en de checkpoint-targets. Onder de 36 variabelen was CD8+ T-cel abundantie de sterkst voorspeller van respons op anti-PD-1/PD-L1 therapie (Spearman R=0,72; p<2,3 x 10-4), gevolgd door de tumormutatiebelasting (Spearman R=0,68; p<6,2 x 10-4), en de fractie met hoge PD1-genexpressie (Spearman R=0,68; p<6,9 x 10-4). Notably, schrijven de onderzoekers, vertegenwoordigen deze top-drie variabelen alle een van de drie beschouwde klassen, en hun combinatie is sterk gecorreleerd met respons (Spearman R=0.90; p<4,1 x 10-8) en verklaart meer dan 80% van de ORR-variabiliteit die wordt gezien over verschillende tumortypen.

De onderzoekers stellen dat dit de eerste systematische evaluatie is van verschillende variabelen die geassocieerd zijn met anti-PD-1/PD-L1 therapierespons over verschillende typen maligniteiten. De drie geïdentificeerde variabelen verklaren het grootste deel van de variabiliteit in respons die tussen verschillende typen maligniteiten is waargenomen.

1.Lee JS, Ruppin E. Multiomics prediction of response rates to therapies to inhibit programmed cell death 1 and programmed cell death 1 ligand 1. JAMA Oncol 2019; epub ahead of print

Summary: An analysis of data in The Cancer Genome Atlas and responses in studies evaluated variables associated with response to anti-PD-1/PD-L1 therapy across 21 different cancer types. The analysis found 3 key variables explaining most of the observed cross-cancer response variability: CD8+ T-cell abundance, tumor mutational burden, and fraction of samples with high PD1 gene expression.


  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Voorspellers van keus voor contralaterale profylactische mastectomie in vrouwen met niet-erfelijk mammacarcinoom (0)
2019-08-24 13:33   ( Nieuws )
Tags:  nonhereditary breast cancer predictors of uptake of CPM
Dr. Kelly MetcalfeVrouwen met mammacarcinoom kiezen in toenemende mate voor contralaterale profylactische mastectomie (CPM). Retrospectieve studies hebben klinische en demografische voorspellers van de keus voor CPM onderzocht. Een studie van de University of Toronto heeft nu prospectief demografische, klinische en psychosociale factoren als voorspellers van de keus voor CPM door vrouwen met unilateraal mammacarcinoom zonder BRCA1- of BRCA2-mutatie geïnventariseerd. Dr. Kelly Metcalfe en collega’s publiceren de studie online in Cancer.1

De studie includeerde 506 patiënten, die voorafgaand aan de chirurgie vragenlijsten beantwoordden die betrekking hadden op demografische kenmerken en angst, depressie, ziekte-gerelateerde distress, optimisme/pessimisme, body image, en kwaliteit van leven. In het cohort waren 112 vrouwen (22,1%) die kozen voor CPM. Een significante voorspeller van keus voor CPM was leeftijd, met een significant hogere waarschijnlijkheid van keus voor CPM onder jongere vrouwen dan onder oudere vrouwen (p<0,0001). Het percentage vrouwen dat voor CPM koos was significant hoger onder vrouwen met niet-invasief mammacarcinoom dan onder vrouwen met invasief mammacarcinoom (p<0,0001). Vrouwen die kozen voor CPM hadden lagere niveaus van prechirurgie breast satisfaction (p=0,01) en optimisme (p=0,05) dan vrouwen die geen CPM ondergingen.

De onderzoekers concluderen dat psychosociaal functioneren op het moment van keus voor borstchirurgie van invloed was op de keuze met betrekking tot CPM. Vrouwen met lagere niveaus van breast satisfaction en optimisme hadden een hogere waarschijnlijkheid van keuze voor CPM.

1.Metcalfe KA, Retrouvey H, Kerrebijn I et al. Predictors of uptake of contralateral prophylactic mastectomy in women with nonhereditary breast cancer. Cancer 2019; epub ahead of print

Summary: A prospective study at the University of Toronto evaluated predictors of uptake of contralateral prophylactic mastectomy in women with unilateral non-BRCA-associated breast cancer. Significant predictors were younger age and noninvasive breast cancer. Women who elected to undergo CPN had lower levels of presurgical breast satisfaction and optimism.


  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Perioperatieve dynamische veranderingen in ctDNA-niveaus in patiënten met longcarcinoom (0)
2019-08-24 11:51   ( Nieuws )
Tags:  DYNAMIC study lung cancer perioperative dynamic changes in ctDNA
De DYNAMIC-studie in het Volksziekenhuis van de Peking Universiteit in Beijing heeft perioperatieve dynamische veranderingen onderzocht in gehalten van circulerend tumor DNA (ctDNA) in patiënten die chirurgische resectie met curatieve intentie ondergingen voor longcarcinoom. Prof. Jun Wang en collega’s publiceren de studie online in Clinical Cancer Research.1 De studie includeerde 36 patiënten met detecteerbaar ctDNA in bloedmonsters genomen voor het begin van de resectie (tijdstip A). Op tijdstippen B tot en met F (2 minuten tot 72 uur na de resectie) werden opnieuw bloedmonsters genomen waarin het ctDNA-gehalte bepaald werd. Het primaire eindpunt van de studie was ctDNA half-life na de resectie.

De onderzoekers zagen een snelle afname van de plasma ctDNA-concentratie na de resectie, met een gemiddelde mutant allele fraction van 2,72% op tijdstip A; 2,11% op tijdstip B; 1,14% op tijdstip C; en 0,17% op tijdstip D. De mediane halfwaardetijd van ctDNA 35,0 minuten. Patiënten met detecteerbare MRD hadden een significant langzamere ctDNA-afname dan MRD-negatieve patiënten (half-life 103,2 min versus 29,7 min; p=0,001). Patiënten met wel of niet detecteerbaar ctDNA op het eerste tijdstip van monstername na de resectie hadden recidiefvrije overleving van respectievelijk 528 versus en 543 dagen (p=0,657); patiënten met wel of niet detecteerbaar ctDNA op het tweede tijdstip van monstername na de resectie hadden RFS van 278 versus versus 637 dagen (p=0,002).

De onderzoekers concluderen dat in patiënten die chirurgische resectie ondergingen voor longcarcinoom het ctDNA-niveau na de resectie mediaan snel afnam, en dat de snelheid van afname geassocieerd was met de RFS.

1.Chen K, Zhao H, Shi Y et al. Perioperative dynamic changes in circulating tumor DNA in lung cancer patients (DYNAMIC). Clin Cancer Res 2019; epub ahead of print

Summary: The DYNAMIC study in China evaluated perioperative dynamic changes in circulating tumor DNA in lung cancer patients. The ctDNA levels decreased immediately after radical tumor resection with a median half-life of 35.0 min.


  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Chronische pijn in overlevers van maligniteiten (0)
2019-08-23 15:00   ( Nieuws )
Tags:  cancer survivors chronic pain
Dr. Nina SandfordIn Westerse landen nemen de aantallen overlevers van maligniteiten toe, maar de ziekte en/of behandeling kunnen resulteren in verhoogd risico van chronische pijn. Een studie van University of Texas Southwestern (Dallas) en Dana-Farber Cancer Institute (Boston MA) heeft de prevalentie van chronische pijn in overlevers van maligniteiten vergeleken met die in de algemene bevolking. Dr. Nina Sandford (UT Southwestern) en collega’s publiceren de studie online in Cancer.1


De studie is gebaseerd op resultaten van de National Health Interview Survey over de periode 2010 tot en met 2017. Onder 115.091 deelnemers was een geschiedenis van een maligniteit geassocieerd met verhoogde waarschijnlijkheid van zelf-gerapporteerde chronische pijn (30,8% van overlevers versus 15,7% van de controlepersonen zonder diagnose van een maligniteit; gecorrigeerd OR 1,48; 95%-bti 1,38-1,59). Hogere leeftijd was geassocieerd met hogere waarschijnlijkheid van chronische pijn in de algemene bevolking (p<0,001 over alle leeftijdscategorieën) maar niet onder de overlevers van een maligniteit. Onder overlevers was chronische pijn geassocieerd met grotere waarschijnlijkheid van zelf-gerapporteerde depressie, angst, onvermogen tot werken, een behoefte aan assistentie met activities of daily living.

De onderzoekers concluderen dat overlevers van maligniteiten een verhoogde waarschijnlijkheid hebben van chronische pijn, die geassocieerd is met slechtere mentale en functionele uitkomsten.

1.Sandford NN, Sher DJ, Butler SS et al. Prevalence of chronic pain among cancer survivors in the United States, 2010-2017. Cancer 2019; epub ahead of print

Summary: An analysis of National Health Interview Survey data (2010-2017) compared the prevalence of chronic pain between participants with and participants without a cancer diagnosis. Chronic pain was seen in 30.8% of cancer survivors versus 15.7% of the general population (adjusted OR 1.48; 95% CI 1.38-1.59).


  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Fase 1/2-studie van proteaseremmer nelfinavir met concurrente chemoradiotherapie voor lokaal-gevorderd NSCLC (0)
2019-08-23 14:01   ( Nieuws )
Tags:  unresectable stage IIIA B NSCLC nelfinavir with concurrent chemoradiotherapy
Dr. Ramesh RenganLokaal falen na chemoradiotherapie (CRT) voor lokaal-gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (LA-NSCLC) draagt substantieel bij aan de mortaliteit. Een mogelijke strategie voor het verbeteren van de lokale controle is radiosensitisatie van de tumoren. Een fase 1/2-studie van de University of Pennsylvania (Philadelphia) heeft de combinatie van de proteaseremmer nelfinavir met concurrente CRT voor LA-NSCLC geëvalueerd. Dr. Ramesh Rengan (tegenwoordig verbonden aan de University of Washington, Seattle) en collega’s publiceren de studie online in JAMA Oncology.1

Van juni 2007 tot en met februari 2012 includeerde de studie zestien vrouwen en negentien mannen met niet-resectabel stadium IIIA/IIIB NSCLC. De mediane leeftijd was 60 jaar (range 39-79); de Karnofsky performance status was tenminste 80; en de mediane follow-up was 6,8 jaar (tenminste 5,0 jaar voor alle overlevers). De patiënten kregen oraal nelfinavir 625 mg (n=5) of 1250 mg (n=30) tweemaal daags, vanaf één of twee weken voor, en gelijktijdig met concurrente chemotherapie en radiotherapie.

Er waren geen doseringslimiterende toxiciteiten en geen graad 4 of 5 niet-hematologische toxiciteiten. Onder de 33 voor werkzaamheid evalueerbare patiënten werd objectieve respons gezien in 31 patiënten (94%; 95%-bti 86-100). De cumulatieve incidentie van lokaal falen was 39% (95%-bti 30,5-47,5). De mediane progressievrije overleving was 11,7 maanden (95%-bti 6,2-17,1) en de mediane overall survival was 41,1 maanden (95%-bti 19,0-63,1). De vijf-jaars OS was 37,1 ± 8,2%.

De onderzoekers concluderen dat nelfinavir in combinatie met concurrent CRT voor LA-NSCLC geassocieerd was met acceptabele toxische effecten en veelbelovende respons en uitkomsten.

1.Rengan R, Mick R, Pryma DA et al. Clinical outcomes of the HIV protease inhibitor nelfinavir with concurrent chemoradiotherapy for unresectable stage IIIA/IIIB non-small cell lung cancer. A phase 1/2 trial. JAMA Oncol 2019; epub ahead of print

Summary: A phase 1/2 study at the University of Pennsylvania (Philadelphia) found that the protease inhibitor nelfinavir administered with concurrent chemoradiotherapy for unresectable locally advanced NSCLC was associated with acceptable toxic effects and a promising objective response rate, local failure, progression-free survival, and overall survival.


  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Factoren geassocieerd met immuuncheckpointremming-gerelateerde myocarditis (0)
2019-08-23 13:01   ( Nieuws )
Tags:  ICI-related myocarditis
Dr. Yoshito ZamamiImmune-related adverse events (irAEs) kunnen optreden in patiënten die met immuuncheckpointremmers (ICIs) behandeld worden. Een van deze irAEs is myocarditis. Een analyse van de FDA Adverse Event Reporting System (FAERS)-database heeft de associatie tussen gebruik van verschillende ICIs en het risico van myocarditis geïnventariseerd. Dr. Yoshito Zamami (Universiteit van Tokushima, Japan) en collega’s publiceren de analyse online in JAMA Oncology.1

In de FAERS-database over de periode van juli 2014 tot en met juni 2018 identificeerden de onderzoekers 1.979.157 gerapporteerde AEs, waaronder 13.096 in patiënten die ICI-therapie kregen. Nivolumab was de meest-gebruikelijke AE-gerelateerde ICI (n=6029; 46,04%). De reporting rates van myocarditis waren significant verhoogd voor iedere ICI: atezolizumab OR 6,38 (p=0,04), durvalumab OR 16,81 (p=0,007), alleen ipilimumab OR 14,26 (p<0,001), alleen nivolumab OR 19,09 (p<0,001), pembrolizumab OR 15,70 (p<0,001), en concomitant ipilimumab plus nivolumab OR 30,26; p<0,001). In multiple logistieke regressieanalyse was het risico van myocarditis significant geassocieerd met gebruik van ICI (OR 9,66; p<0,001). Onder patiënten die ICI gebruikten waren vrouwelijk geslacht (OR 1,92; p=0,004), leeftijd 75 jaar of ouder (OR 7,61; p<0,001), en gebruik van ipilimumab plus nivolumab (OR 1,93; p=0,008) geassocieerd met verhoogd risico van myocarditis.

De onderzoekers concluderen dat de analyse het met ICI-gebruik samenhangende risico van myocarditits heeft gekwantificeerd.

1.Zamami Y, Niimura T, Okada N et al. Factors associated with immune checkpoint inhibitor-related myocarditis. JAMA Oncol 2019; epub ahead of print

Summary: An analysis of the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database found that use of immune checkpoint inhibitors was associated with an increased risk of myocarditis (OR 9.66; p< 0.001). Among patients using ICIs the risk was significantly higher in female patients (OR 1.92; p=0.004), patients aged 75 years or older (OR 7.61; p<0.001), and patients using the combination of ipilimumab and nivolumab (OR 1.93; p=0.008).


  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Oraal selinexor-dexamethason voor triple-class refractair multipel myeloom (0)
2019-08-23 12:02   ( Nieuws )
Tags:  STORM study triple-class refractory multiple myeloma selinexor-dexamethasone
Dr. Sundar JagannathOndanks de beschikbaarheid van proteasoomremmers, immuunmodulerende middelen, en monoklonale antilichamen voor multipel myeloom (MM) wordt na verloop van tijd in de meeste patiënten relapse gezien. Een toenemend aantal patiënten heeft triple-class refractair MM, gedefinieerd als refractair tegen alle drie genoemde klassen. De overleving van deze patiënten is slechts kort (mediaan 1,7 tot 3 maanden), en er zijn geen behandelopties met bewezen klinisch profijt. Selinexor is een remmer van exportin 1 (XPO1) resulterend in nucleaire accumulatie en activering van tumorsuppressoreiwitten, remming van nuclear factor κB, en verlaagde translatie van oncoproteïne-mRNA. De multinationale fase 2-studie STORM (‘selinexor treatment of refractory myeloma’) evalueerde de combinatie van selinexor plus dexamethason voor triple-class refractair MM. Dr. SundarJagannath (Tisch Cancer Institute, New York) en collega’s publiceren de studie in The New England Journal of Medicine.1

STORM werd uitgevoerd in 60 centra in Europa en de Verenigde Staten. De studie includeerde 123 patiënten met triple-class refractair MM. De mediane leeftijd was 65 jaar, het mediane aantal eerdere lijnen behandeling was 7, en 53% van de patiënten had hoog-risico cytogenetische abnormaliteiten. De patiënten kregen oraal selinexor 80 mg plus dexamethason 20 mg tweemaal per week. De behandeling resulteerde in partiële respons of beter in 26% van de 122 voor werkzaamheid evalueerbare patiënten (95%-bti 19-35), inclusief twee patiënten met stringente complete respons. Minimale respons of beter werd gezien in 39%. De mediane duur van respons was 4,4 maanden, de mediane progressievrije overleving was 3,7 maanden, en de mediane overall survival was 8,6 maanden. Veel-gerapporteerde adverse events waren vermoeidheid, misselijkheid, en afname van de eetlust; vooral graad 1 en 2 (graad 3 in tot 25% van de patiënten). Trombocytopenie werd gezien in 73% (graad 3 in 25% en graad 4 in 33%). In zes patiënten resulteerde trombocytopenie in bloeding van graad 3 of hoger.

De onderzoekers concluderen dat de combinatie van selinexor plus dexamethason resulteerde in responsen in patiënten met MM dat refractair was tegen beschikbare behandelingen.

1.Chari A, Vogl DT, Gavriatopoulou M et al. Oral selinexor-dexamethasone for triple-class refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2019;381:727-738

Summary: The multinational phase 2 study STORM found that the combination of selinexor and dexamethasone resulted in objective responses in patients with myeloma refractory to currently available therapies (partial response or better in 26% of patients).



  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)