Oncologisch onderzoek.nl

Stralingsdosering naar de neuroregeneratieve zone van de hippocampus is geassocieerd met cognitieve toxiciteit. Het is denkbaar dat ontzien van de hippocampus (hippocampal avoidance; HA) met intensiteitsgemoduleerde radiotherapie tijdens whole-brain radiotherapy (WBRT) voor hersenmetastasen de cognitie kan sparen. De fase 3-studie NRG Oncology CC001 in de Verenigde Staten en Canada heeft deze hypothese getoetst. Dr. Paul Brown (Mayo Clinic, Rochester MN) en collega’s publiceren de studie online in het Journal of Clinical Oncology.¹

De studie includeerde volwassen patiënten met hersenmetastasen die werden gerandomiseerd naar HA-WBRT plus memantine of conventionele WBRT plus memantine. Het primaire eindpunt was tijd tot cognitive function failure, gedefinieerd als significante verslechtering in tenminste één cognitieve test. Secundaire eindpunten waren overall survival, intracraniële-progressievrije overleving, toxiciteit, en patiënt-gerapporteerde symptomen.

De studie includeerde 518 patiënten met hersenmetastasen zonder metastasen in de HA-regio. De mediane follow-up voor overlevende patiënten was 7,9 maanden. Het risico van cognitief falen was significant lager in de HA-WBRT plus memantine arm dan in de WBRT plus memantine arm (HR 0,74; p=0,02). Dit verschil werd verklaard uit minder verslechtering van executief functioneren na vier maanden (23,3% versus 40,4%; p=0,01) en minder verslechtering in leervermogen na zes maanden (11,5% versus 24,7%; p=0,049) en minder verslechtering in geheugen na zes maanden (16,4% versus 33,3%; p=0,02). Er waren geen significante verschillen tussen beide armen in OS, intracraniële PFS, of toxiciteit. Na zes maanden rapporteerden de patiënten in de HA-WBRT plus memantine arm minder vermoeidheid (p=0,04), minder problemen met onthouden (p=0,01), minder problemen met praten (p=0,049), minder interferentie van neurologische symptomen met dagelijkse activiteiten (p=0,008), en minder cognitieve symptomen (p=0,01).

De onderzoekers concluderen dat in volwassen patiënten met hersenmetastasen HA-WBRT plus memantine, vergeleken met WBRT plus memantine, resulteerde in beter behoud van de cognitieve functie en betere patiënt-gerapporteerde symptomen, zonder verslechtering van OS en intracraniële PFS.

1.Brown PD, Gondi V, Pugh S et al. Hippocampal avoidance during whole-brain radiotherapy plus memantine for patients with brain metastases: phase III trial NRG Oncology CC001. J Clin Oncol 2020; epub ahead of print

Summary: The phase 3 study NRG Oncology CC001 in the USA and Canada found that in adult patients with brain metastases hippocampal avoidance, compared to no hippocampal avoidance, during WBRT plus memantine resulted in better preservation of cognitive function and patient-reported symptoms, without compromising the intracranial PFS or the OS.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Hypoxia-inducible factor (HIF)-2α is een transcriptiefactor die een belangrijke oncogene driver is in niercelcarcinoom (RCC). MK-6482 is een small molecule HIF-2α remmer met in een muismodel aangetoonde werkzaamheid voor RCC. Een multicenter fase 1-2 studie heeft veiligheid en werkzaamheid onderzocht van MK-6482 voor gevorderd heldercellig (cc)RCC. Dr. Toni Choueiri (Dana-Farber Cancer Institute, Boston MA) presenteerde de studie gisteren op het 2020 Genitourinary Cancers Symposium in San Francisco.¹

De studie includeerde 55 patiënten met gevorderd ccRCC die mediaan 3 (range 1 tot 9) eerdere lijnen behandeling hadden gekregen. Tweederde van de patiënten was eerder behandeld met anti-PD-1 en anti-VEGF middelen. Vijf patiënten (9%) hadden IMDC-gunstig risico ziekte, veertig (73%) hadden intermediair-risico ziekte, en tien (18%) slecht-risico ziekte. Ze kregen oraal MK-6482 120 mg eenmaal daags. Het primaire eindpunt was veiligheid; tot de secundaire eindpunten behoorden percentage patiënten met objectieve respons (ORR), duur van respons (DOR), en progressievrije overleving (PFS).

De mediane duur van de follow-up was 13 maanden. De meest-gerapporteerde any grade adverse events waren anemie (75% van de patiënten), vermoeidheid (67%), dyspnoe (47%), misselijkheid (33%), en hoesten (31%). De meest-gerapporteerde graad 3 AEs waren anemie (26%) en hypoxie (15%); er waren geen graad 4 of 5 AEs. De ORR was 24% (13 PRs), stabiele ziekte werd gezien in 56% (31 patiënten) voor een DCR van 80%. De mediane DOR werd niet bereikt; 81% van de responders had na zes maanden nog steeds respons. Twee van vijf (40%) patiënten met IMDC-gunstig risico ziekte, tien van veertig (25%) met intermediair-risico ziekte, en één van tien (10%) met slecht-risico ziekte had partiële respons. De DCR in deze drie groepen was 100% respectievelijk 80%, en 70%; de mediane PFS in de drie groepen was 16,5 maanden; 11,0 maanden; en 6,9 maanden. De mediane PFS voor de gehele populatie was 11,0 maanden, en de twaalf-maands PFS was 49%. Op het moment van de nu gepresenteerde analyse had 55% van de patiënten de behandeling gediscontinueerd werden progressie van de ziekte, en 4% vanwege AEs. Zestien patiënten (29%) werden na twaalf maanden nog steeds volgens het studieprotocol behandeld.

De onderzoekers concluderen dat MK-6482 goed werd verdragen, een gunstig veiligheidsprofiel had, en veelbelovende activiteit had voor zwaar-voorbehandeld ccRCC.

1.Choueri TK et al. 2020 Genitourinary Cancer Symposium, abstr. 611

Summary: A multicenter phase 1-2 study found tolerability and safety and promising single-agent activity of the oral HIF2α-inhibitor MK-6482 for heavily pretreated advanced clear cell renal cell carcinoma.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Vandaag is in San Francisco de laatste dag van het 2020 Genitourinary Cancers Symposium van ASCO. Prof. Johann De Bono (The Royal Marsden, Londen VK) presenteerde daar de eerste interimanalyse van de TALAPRO-1 studie, een multinationale fase 2-studie van talazoparib in mannen met mutaties in DNA-schadeherstelgenen (DDRmut) en metastatisch castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC).¹ Talazoparib is een potente remmer van PARP.

De studie had per 5 juni vorig jaar 81 patiënten geïncludeerd (het streven is uiteindelijk 100) met meetbare ziekte, progressief mCRCP en DDRmut die waarschijnlijk sensitiseert voor PARP-remming (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51C), die één of twee eerdere lijnen behandeling hadden gekregen waaronder tenminste één taxaan-gebaseerd regime, en met progressie op tenminste één hormoontherapie (enzalutamide of abirateron). De patiënten kregen oraal talazoparib 1 mg/d tot radiografische progressie of niet-acceptabele toxiciteit optrad. Het primaire eindpunt van de studie is percentage patiënten met centraal-beoordeelde objectieve respons.

Voor het primaire eindpunt waren 43 patiënten evalueerbaar (20 BRCA1/2, 2 PALB2, 14 ATM, 7 overige). Alle patiënten hadden eerder docetaxel gekregen, en 49% had eerder cabazitaxel gekregen. De ORR was 25,6% (95%-bti 13,5-41,2), De ORR onder de patiënten met BRCA1/2-mutatie was 50,0% (95%-bti 27,7-72,8) en de ORR onder de patiënten met ATM-mutatie was 7,1% (95%-bti 0,2-33,9). De mediane radiografische PFS was 5,6 maanden voor alle patiënten tezamen; 8,2 maanden voor de patiënten met BRCA1/2 mutatie, en 3,5 maanden voor patiënten met ATM-mutatie. De meest-gerapporteerde adverse events (in meer dan 20% van de patiënten) waren anemie, misselijkheid, asthenie, verminderde eetlust, obstipatie, en trombocytopenie.

De onderzoekers concluderen dat TALA-monotherapie bemoedigende antitumor-activiteit had voor docetaxel-voorbehandeld mCRPC in patiënten met DDRmut, met name in patiënten met BRCA1/2-mutatie.

1.De Bono J et al. 2020 GU Cancers Symposium, abstr. 119

Summary: The first interim analysis of the phase 2 study TALAPRO-1 found that talazoparib monotherapy had encouraging antitumor activity in docetaxel-pretreated mCRPC patients, especially those with BRCA1/2 mutations, and was generally well tolerated.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

In patiënten met lokaal-gevorderd (stadium T3 of hoger en/of klierpositief) maag-slokdarm adenocarcinoom wordt vaak recidief gezien ondanks chirurgie en adjunctieve perioperatieve behandelingen, die ook hoge toxiciteitsprofielen hebben. Een fase 2-studie in twee centra in de Verenigde Staten heeft de waarde onderzocht van UGT1A1-genotype afhankelijke dosering van perioperatief gFOLFIRINOX in deze patiënten, hetgeen zou kunnen resulteren in vermindering van de toxiciteit en verbetering van de werkzaamheid. Dr. Daniel Catenacci (University of Chicago IL) en collega’s publiceren de studie online in JAMA Network Open.¹



De studie includeerde 36 patiënten (78% mannen; mediane leeftijd 66 jaar; range 27-85), onder wie negentien met UGT1A1-genotype 6/6, zestien met UGT1A1-genotype 6/7, en één met UGT1A1-genotype 7/7. De patiënten kregen vier cycli gFOLRINOX voorafgaand aan de chirurgie en vier cycli gFOLFIRINOX na de chirurgie, met standaard-doseringen fluorouracil en oxaliplatine, en met irinotecan 180 mg/m² voor patiënten met genotype 6/6, irinotecan 135 mg/m² voor patiënten met genotype 6/7, en irinotecan 90 mg/m² voor de patiënt met genotype 7/7. Alle patiënten kregen profylactisch peg-filgastrim, en patiënten met HER2-positieve tumoren kregen ook trastuzumab. Eindpunten van de studie waren margin-negative resection rate en pathologic response grades (PRGs).

Chirurgie kon worden uitgevoerd in 35 patiënten; één patiënt overleed na de neoadjuvante chemotherapie. R0-resectie werd uitgevoerd in 33 van 36 patiënten (92%) en R1-resectie in twee (6%). PRG 1 werd gezien in dertien patiënten (39%), PRG 2 in negen (25%), en PRG 3 in veertien (39%). De mediane ziektevrije overleving was 30,1 maanden (95%-bti 15 tot niet bereikt) en de mediane overall survival werd niet bereikt (95%-bti 8,3 maanden tot niet bereikt). Er waren geen significante verschillen in uitkomsten tussen de UGT1A1-genotypegroepen. Tot de graad 3 of hoger adverse events behoorden diarree (18% van de patiënten), anemie (5%), braken (5%), en misselijkheid (5%).

De onderzoekers concluderen dat perioperatief farmacogenomisch-gedoseerd gFOLFIRINOX feasible was en resulteerde in downstaging met PRG 1 in meer dan eenderde van de patiënten en R0-resectie in 92%.

1.Catenacci DVT, Chase L, Lomnicki S et al. Evaluation of the association of perioperative UGT1A1 genotype-dosed gFOLFIRINOX with margin-negative resection rates and pathologic response grades among patients with locally advanced gastroesophageal adenocarcinoma. A phase 2 clinical trial. JAMA Network Open 2020;3:e1921290

Summary: A phase 2 study at two centers in the USA found that UGT1A1 genotype-adapted dosing of perioperative gFOLFIRINOX for locally advanced gastroesophageal adenocarcinoma was feasible and provided downstaging with pathologic response grade 1 in more than one third of the patients and R0 resection in 92% of the patients.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Er zijn geen gegevens bekend over lange-termijn mortaliteit en chronische ziekten in overlevers van maligniteiten gediagnostiseerd in de leeftijd tussen 15 en 21 jaar (early adolescent and young adult cancer, EAYAC) onafhankelijk van die in overlevers van maligniteiten die op eerdere leeftijd gediagnostiseerd werden. Een retrospectieve analyse van de Childhood Cancer Survivor Study was gewijd aan specifieke gezondheidsproblemen van EAYAC-overlevers, vergeleken met die van Childhood Cancer Survivors (CCSs; diagnose voor de leeftijd 15 jaar). Dr. Tara Henderson (University of Chicago IL) en collega’s publiceren de analyse online in The Lancet Oncology.¹

De analyse includeerde 5804 EAYAC-overlevers (mediane leeftijd 42 jaar; IQR 34-50) en als vergelijkingsgroep 5804 CCSs (mediane leeftijd 34 jaar; IQR 27-42). De standard mortality rate vergeleken met de algemene bevolking was 5,9 (95%-bti 5,5-6,2) voor de EAYAC-overlevers en 6,2 (95%-bti 5,8-6,6) voor de CCSs. Vergeleken met CCSs hadden de EYAC-overlevers lagere SMRs voor overlijden aan aandoeningen die samenhangen die late effecten van therapie voor maligniteiten (SMR 6,8 versus 4,8). Vergeleken met siblings van dezelfde leeftijd hadden zowel EAYAC-overlevers (HR 4,2; 95%-bti 3,7-4,8) als CCSs (HR 5,6; 95%-bti 4,5-7,1) verhoogd risico van het ontwikkelen van ernstige en levensbedreigende of fatale aandoeningen, waaronder cardiale, endocriene, en musculoskeletale aandoeningen.

De onderzoekers concluderen dat EAYAC-overlevers vergeleken met de algemene bevolking verhoogde risico’s hadden van mortaliteit en ernstige chronische ziekten. Vergeleken met CSSs wa de risicoverhoging ten opzichte van gezonde siblings in EAYAC-overlevers lager.

1.Suh E, Stratton KL, Leisenring WM et al. Late mortality and chronic health condition in long-term survivors of early-adolescent and young adult cancers: a retrospective cohort analysis from the Childhood Cancer Survivor Study. Lancet Oncol 2020; epub ahead of print

Summary: A retrospective cohort analysis from the Childhood Cancer Survivor Study found that early-adolescent and young adult cancer survivors (age 15-20 years at diagnosis) had higher risks of mortality and severe and life threatening chronic health conditions than the general population. However, compared to siblings of the same age, early-adolescent and young adult cancer survivors had lower non-recurrent health-related SMRs and relative risks of developing grade 3-5 chronic health conditions than childhood cancer survivors, who were more than 20 years after their original cancer.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Aanwezigheid van microscopische satellietmetastasen is een ongunstig prognostisch kenmerk in patiënten met primair cutaan melanoom. Een studie van de University or Sydney (Australië) heeft de prognostische betekenis van microsatellieten in melanoom gekwantificeerd. Prof. Richard Scolyer en collega’s publiceren de studie online in Modern Pathology.¹

De studie includeerde 69 patiënten met histopathologisch bevestigde microsatellieten, en voor elk van deze patiënten een gematchte controlepatiënt zonder microsatellieten. De microsatelliet-groep had een significant slechtere prognose, met vijf-jaars ziektevrije overleving 21% versus 56% (p<0,001), en vijf-jaars melanoom-specifieke overleving van 53% versus 73% (p=0,004). De afstand van de microsatellieten tot het primaire melanoom had ongunstige invloed op de ziektevrije overleving (per mm HR 1,24; p<0,001), overall survival (per mm HR 1,26; p<0,001), en melanoom-specifieke overleving (per mm HR 1,27; p<0,001). Het aantal en de grootte van de microsatellieten waren geen significante prognostische factoren. In multivariate analyse was aanwezigheid van microsatellieten onafhankelijke voorspeller van schildwachtklierpositiviteit (HR 4,64; p=0,003). Microsatellieten waren significant geassocieerd met meer locoregionaal recidief maar niet met afstandsmetastase.

De onderzoekers concluderen dat de studie de prognostische relevantie van aanwezigheid van microsatellieten in patiënten met cutaan melanoom heeft gekwantificeerd.

1.Niebling MG, Haydu LE, Lo SN et al. The prognostic significance of microsatellites in cutaneous melanoma. Mod Pathol 2020; epub ahead of print

Summary: A study at the University of Sydney found that in cutaneous melanoma patients tumors with microsatellites were associated with significantly worse disease-free survival, overall survival, and melanoma-specific survival (compared to tumors without microsatellites).

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Toevoeging van oxaliplatine aan standaard zes maanden fluorouracil-gebaseerde adjuvante chemotherapie voor stadium II colorectaalcarcinoom is geassocieerd met verlaging van het risico van recidief, zij het niet met langere overleving. De Italiaanse non-inferioriteits fase 3-studie TOSCA vergeleek drie versus zes maanden adjuvante behandeling met FOLFOX of CAPOX voor CRC. Prof. Alberto Sobrero (IRCCS San Martino, Genua) en collega’s publiceren een subgroep-analyse, van patiënten met hoog-risico stadium II CRC, online in JAMA Oncology.¹

De studie werd uitgevoerd in 130 centra in Italië. De nu gepubliceerde analyse includeerde1254 patiënten (565 vrouwen; gemiddelde leeftijd 62,4 ± 9,8 jaar) die na resectie 1:1 werden gerandomiseerd naar drie versus zes maanden standaard-dosering FOLFOX (n=776) of CAPOX (n=478). Het primaire eindpunt was vijf-jaars recidiefvrije overleving. Deze was 82,2% voor de drie-maands arm versus 88,2% voor de zes-maands arm, waarmee noninferioriteit van de drie-maands versus de zes-maands behandeling niet werd aangetoond. Onder de CAPOX-behandelde patiënten was de vijf-jaars RFS vergelijkbaar tussen de drie- en zes-maands arm (verschil 0,76% in het voordeel van de zes-maands arm; 95%-bti -6,28 tot + 7,80) maar onder de FOLFOX-behandelde patiënten was het verschil tussen beide armen groot (8,56% in het voordeel van de zes-maands arm; 95%-bti 3,45 tot 13,67). Neurotoxiciteit was een bijwerking in vijf maal meer patiënten in de zes-maands arm dan in de drie-maands arm.

De onderzoekers concluderen dat in de drie-maands arm de behandeling minder toxiciteit veroorzaamte dan in de zes-maands arm, maar dat voor werkzaamheid non-inferioriteit van drie versus zes maanden behandeling niet kon worden aangetoond. Er was een mogelijk regime-effect , suggererend dat drie maanden CAPOX of zes maanden FOLFOX zou moeten worden gekozen als een oxaliplatine-doublet behandeling geïndiceerd is.

1.Petrelli F, Labianca R, Zaniboni A et al. Assessment of duration and effects of 3 vs 6 months of adjuvant chemotherapy in high-risk stage II colorectal cancer. A subgroup analysis of the TOSCA randomized clinical trial. JAMA Oncol 2020; epub ahead of print

Summary: A subgroup analysis of the Italian phase 3 study TOSCA found that in patients with high-risk stage II CRC after resection three compared to six months CAPOX or FOLFOX was associated with less toxicity, but for relapse-free survival noninferiority of three versus six month treatment was not shown. For CAPOX the 5-year relapse-free survival was similar in both arms; for FOLFOX the 5-year relapse-free survival was significantly better in the six-month arm than in the three-month arm.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Er is heterogeniteit in de incidentie van mammacarcinoom in verschillende landen, en ook in de incidentie van de ziekte in vrouwen vergeleken met mannen. Een analyse van de Global Burden of Disease 2017 database heeft wereldwijde trends in mammacarcinoom in vrouwen (FeBC) en mannen (MaBC) onderzocht. Dr. Pingming Fan (Medische Universiteit van Hainan, China) en collega’s publiceren de analyse online in Breast Cancer Research and Treatment.¹

Tussen 1990 en 2018 nam het jaarlijkse aantal nieuwe diagnosen FeBC toe van 870.200 tot 1.937.600, overeenkomend met een toename van de age-standardized incidence rate (ASR) van 39,2 per 100.000 tot 45,9 per 100.000. Significante toename van de FeBC-ASR werd gezien in 166 landen, met de sterkste toename in de Derde Wereld, en een afname in sommige geïndustrialiseerde landen waaronder de Verenigde Staten. Van MaBC nam het jaarlijkse aantal nieuwe diagnosen toe van 8.500 in 1990 tot 23.100 in 2017, overeenkomend met een toename van de ASR van 0,46 per 100.000 tot 0,61 per 100.000. De MaBC-ASR nam significant toe in 123 landen, zonder duidelijke topografische clusters.

De onderzoekers concluderen dat de incidentie van mammacarcinoom in de meeste landen in beide geslachten toenam, hoewel de epidemiologische kenmerken van de incidentie van FeBC en MaBC niet volledig overeenkwamen.

1.Chen Z, Xu L, Shi W et al. Trends of female and male breast cancer incidence at the global, regional, and national levels, 1990-2017. Breast Cancer Res Treat 2020; epub ahead of print

Summary: An analysis of the Global Burden of Disease 2017 database found that breast cancer incidence rates are increasing in most countries in both sexes, although the epidemiological features were not completely shared between female breast cancer and male breast cancer.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)