Oncologisch onderzoek.nl

Er is geen duidelijkheid over de impact van menopauzale hormoontherapie op het risico van ovarium- en endometriumcarcinoom. Twee gerandomiseerde studies van het Women’s Health Initiative hebben deze impact geïnventariseerd. Dr. Rowan Chlebowski (The Lundquist Institute, Torrance CA) en collega’s publiceren in het Journal of Clinical Oncology lange-termijn follow-up van de studies.¹


De studies includeerden postmenopauzale vrouwen in de leeftijd van vijftig tot tachtig jaar. De eerste studie includeerde 16.608 vrouwen met een uterus, die werden gerandomiseerd naar conjugated equine estrogen (CEE) plus medroxyprogesteronacetaat (MPA) eens per dag (n=8506) of placebo (n=8102). De tweede studie includeerde 10.739 vrouwen met eerdere hysterectomie naar CEE (n=5310) of placebo (n=5429) eens per dag. De interventies zouden naar planning 8,5 jaar duren, maar werden gestopt na 5,6 jaar (CEE plus MPA) respectievelijk 7,2 jaar (alleen-CEE).

In de alleen-CEE studie was na twintig jaar follow-up de incidentie van ovariumcarcinoom significant hoger in de CEE-groep dan in de placebogroep: 35 versus 17 gevallen (0,041% versus 0,020%; HR 2,04; p=0,014). In de CEE plus MPA-studie was de incidentie van ovariumcarcinoom niet significant verhoogd in de CEE plus MPA-groep vergeleken met de placebogroep: 75 versus 63 gevallen (0,051% versus 0,045%; HR 1,14; p=0,44) maar was de incidentie van endometriumcarcinoom significant lager in de CEE plus MPA-groep dan in de placebogroep: 106 versus 140 gevallen (0,073% versus 0,100%; HR 0,72; p=0,01).

De onderzoekers concluderen dat in deze gerandomiseerde studies onder postmenopauzale vrouwen alleen-CEE geassocieerd was met verhoogd risico van ovariumcarcinoom, hetgeen niet werd gezien met CEE plus MPA. CEE plus MPA was geassocieerd met verlaagd risico van endometriumcarcinoom.

1.Chlebowski RT, Aragaki AA, Pan K et al. Menopausal hormone therapy and ovarian and endometrial cancers: long-term follow-up of the Women’s Health Initiative randomized trials. J Clin Oncol 2024; epub ahead of print

Summary: Two randomized trials by the Women’s Health Initiative found that among postmenopausal women conjugated equine estrogen (CEE) versus placebo increased ovarian cancer incidence, while CEE plus medroxyprogesterone acetate (MPA) did not. By contrast CEE plus MPA significantly reduced endometrial cancer incidence versus placebo.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Moderne behandelingen van metastatisch melanoom met encorafenib (remmer van BRAF-kinasen met V600-mutaties) en binimetinb (remmer van MEK1 en MEK2) hebben goede oncologische werkzaamheid laten zien maar zijn in klinische studies ook geassocieerd met verhoogd cardiovasculair risico. Een retrospectieve studie in Oost-Denemarken heeft het cardiovasculair risico met encorafenib en binimetinib in de klinische praktijk geïnventariseerd. Dr. Eva Ellebaek (Ziekenhuis van de Universiteit van Kopenhagen) en collega’s publiceren de studie in Cancers.¹

De studie includeerde 108 patiënten die tussen begin 2019 en eind 2022 encorafenib en binimetinib kregen voor metastatisch melanoom. De hartfunctie werd bij inclusie en vervolgens iedere drie maanden gemonitord met multigated acquisition (MUGA)-scans. De onderzoekers definieerden majeure cardiotoxiciteit als afname van de linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) met meer dan 10 procentpunten naar lager dan 50%, en mineure cardiotoxiciteit als afname van LVEF met meer dan 15 procentpunten tot een waarde die boven 50% bleef. Er waren negentien patiënten (18%) met asymptomatische mineure cardiotoxiciteit, en zeven patiënten (6%) met majeure cardiotoxiciteit, die interventie vereiste in twee patiënten. Na zes maanden behandeling werden geen significante afnames van LVEF meer gezien.

De onderzoekers concluderen dat behandeling met encorafenib en binimetinib voor metastatisch melanoom resulteerde in interventie-vereisende cardiotoxiciteit in 2% van de patiënten, en dat monitoren van LVEF na zes tot negen maanden behandeling mogelijk kan worden verminderd.

1.Pedersen S, Østergaard Nielsen M, Donia M et al. Real-world cardiotoxicity in metastatic melanoma patients treated with encorafenib and binimetinib. Cancers 2024;16:2945

Summary: A single-center retrospective study in Denmark found that treatment with encorafenib plus binimetinib for metatatic melanoma resulted in major cardiotoxicity in 6% of patients, requiring intervention in 2%.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Adebrelimab is een op PD-L1 gericht antilichaam. Een fase 2-studie van Shandong Cancer Hospital and Institute (Jinan, China) heeft eerstelijns adebrelimab plus chemotherapie gevolgd door thorax-radiotherapie (TRT) voor extensief-stadium kleincellig longcarcinoom (ES-SCLC) geëvalueerd. Dr. Dawei Chen en collega’s publiceren de studie in eClinicalMedicine.¹

De studie includeerde patiënten met niet-eerder behandeld ES-SCLC, die 4 tot 6 cycli adebrelimab plus etoposide-cisplatine of etoposide-carboplatine chemotherapie kregen, waarna patiënten met respons consolidatie TRT kregen plus onderhouds-adebrelimab. Onder de 67 geïncludeerde patiënten kregen 45 patiënten de geplande sequentiële TRT. De figuur laat zien dat de mediane overall survival en progressievrije overleving 21,4 maanden respectievelijk 10,1 maanden waren, en dat OS en PFS beter waren in de groep patiënten die TRT kregen dan in de groep patiënten die geen TRT kregen. De bevestigde objective response rate was 71,6% (95%-bti 59,3-95,7) en de disease control rate was 89,6% (79,7-95,7). Er waren geen graad 5 treatment-related adverse events en geen onverwachte AEs.

De onderzoekers concluderen dat adebrelimab plus chemotherapie met sequentiële TRT als eerstelijns therapie voor ES-SCLC veelbelovende werkzaamheid en acceptabele veiligheid had.

1.Chen D, Zou B, Li B et al. Adebrelimab plus chemotherapy and sequential thoracic radiotherapy as first-line therapy for extensive-stage small-cell lung cancer (ES-SCLC): a phase II trial. eClinMed2024.102795

Summary: A phase 2 trial at Shandong Cancer Hospital and Institute (Jinan, China) found that adebrelimab plus chemotherapy followed by thoracic radiotherapy as first-line treatment for extensive-stage small cell lung cancer showed promising efficacy and acceptable safety.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De PARP-remmer olaparib in combinatie met hormoontherapie levert klinisch profijt voor patiënten met metastatisch prostaatcarcinoom met homogous recombination repair (HRR)-veranderingen. De werkzaamheid van olaparib in afwezigheid van androgeendeprivatietherapie (ADT) is niet eerder onderzocht. Een multicenter fase 2-studie in de Verenigde Staten heeft olaparib monotherapie geëvalueerd onder patiënten met hoog-risico biochemisch recidiverend (BCR) prostaatcarcinoom na prostatectomie. Dr. Catharine Marshall (Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore MD) en collega’s publiceren de studie in JAMA Oncology.¹

De studie includeerde genetisch-niet-geselecteerde patiënten met BCR-ziekte na radicale prostatectomie, PSA-verdubbelingstijd van ten hoogste 6 maanden, een absolute PSA-waarde van tenminste 1,0 ng/ml, en een testosteron-niveau van tenminste 150 ng/dl. De patiënten kregen oraal olaparib 300 mg tweemaal daags tot verdubbeling van het baseline PSA-niveau, klinische of radiografische progressie, of niet-acceptabele bijwerkingen. Het primaire eindpunt was bevestigde 50% of meer verlaging van PSA-niveau in vergelijking met baseline waarde (PSA50). Onder de 51 geïncludeerde patiënten (gemiddelde leeftijd 63,8 ± 6,8 jaar) werd een PSA50-respons gezien in 13 patiënten (26%). Alle PSA50-responsen werden gezien in de HRR-positieve groep (13 van 27 patiënten; 48%). Alle 11 patiënten met BRCA2-veranderingen hadden een PSA50-respons. Veel-gerapporteerde adverse events waren vermoeidheid (63% van de patiënten), misselijkheid (55%), en leukopenie (43%).

De onderzoekers concluderen dat olaparib monotherapie resulteerde in een hoog percentage patiënten met PSA50-respons onder patiënten met BRCA2-veranderingen.

1.Marshall CH, Teply BA, Lu J et al. Olaparib without androgen deprivation for high-risk biochemically recurrent prostate cancer following prostatectomy. A nonrandomized controlled trial. JAMA Oncol 2024.3074

Summary: A multicenter phase 2 trial in the USA found that among patients with high-risk biochemically recurrent prostate cancer following prostatectomy, olaparib monotherapy led to high and durable PSA response rates in patients with BRCA2 alterations.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Er is geen consensus over het effect van screening-mammografie op uitkomsten van mammacarcinoom. Een studie van University of Pittsburgh Medical Center (Pennsylvania) heeft het effect geïnventariseerd van het mammacarcinoom-screeningsinterval op percentage patiënten met laat-stadium ziekte bij diagnose en op de overall survival. Dr. Margarita Zuley en collega’s publiceren de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹

De studie includeerde 8145 patiënten met een diagnose mammacarcinoom tussen begin 2004 en eind 2019, en beschikbare informatie over screening voorafgaand aan de diagnose. Screening werd beschouwd als jaarlijks in geval van interval tussen de twee screenings onmiddellijk voorafgaand aan de diagnose 15 maanden of korter, als tweejaarlijks in geval van interval tussen 15 en 27 maanden, en als intermitterend in geval van interval langer dan 27 maanden. Het primaire eindpunt van de studie was laat-stadium mammacarcinoom (TNM-stadium IIB of hoger), en het secundaire eindpunt was overall survival. Het percentage patiënten met laat-stadium ziekte bij diagnose nam toe van 9% bij jaarlijkse screening tot 14% bij tweejaarlijkse screening en 19% bij intermitterende screening (p<0.001). Deze trend werd gezien ongeacht leeftijd, ras, en menopauzestatus. Vergeleken met jaarlijkse screening waren tweejaarlijkse screening (HR 1,42; 95%-bti 1,11-1,82) en intermitterende screening (2,69; 2,11-3,43) geassocieerd met slechtere overall survival.

De onderzoekers concluderen dat jaarlijkse mammografiescreening vergeleken met tweejaarlijkse of intermitterende screening resulteerde in lager risico van laat-stadium ziekte bij diagnose en betere overall survival.

1.Zuley ML, Bandos AI, Duffy SW et al. Breast cancer screening interval: effect on rate of late-stage disease at diagnosis and overall survival. J Clin Oncol 2024.00285

Summary: A retrospective study at the University of Pittsburgh (PA) Medical Center found that annual mammographic screening was associated with lower risk of late-stage cancer and better overall survival across clinical and demographic subgroups when compared with biennial and less frequent screening.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De impact van endocriene therapieën voor HR-positief mammacarcinoom in mannen op veranderingen in estradiolspiegels is niet bekend. De multicenter gerandomiseerde fase 2-studie MALE in Duitsland heeft deze impact en consequenties voor seksueel functioneren en kwaliteit van leven onderzocht. Prof. Sibylle Loibl (German Breast Group, Neu-Isenburg) en collega’s publiceren de studie in JAMA Oncology.¹

MALE werd uitgevoerd in 24 centra. De studie includeerde 56 mannen met HR-positief mammacarcinoom. De patiënten werden voor de duur van zes maanden 1:1:1 gerandomiseerd naar alleen tamoxifen, tamoxifen plus gonadotropin-releasing hormone analogue (GnRHa), of aromataseremmer (AI) plus GnRHa. Het primaire eindpunt van de studie was verandering in estradiolspiegels tussen baseline en drie maanden behandeling. Tot de secundaire eindpunten behoorden veranderingen in estradiol tussen baseline en zes maanden, en seksueel functioneren en kwaliteit van leven na drie en zes maanden behandeling.

Van de 56 patiënten startten 52 de behandeling, en discontinueerden drie de behandeling voortijdig (één in elke arm). Vijftig patiënten waren evalueerbaar voor het primaire eindpunt. De mediane estradiolspiegels waren na drie maanden in de tamoxifengroep gestegen met 67% (+17.0 ng/l), in de tamoxifen plus GnRHa-groep gedaald met 85% (-23,0 ng/l), en in de AI plus GnRHa-groep gedaald met 72% (-18,5 ng/l). Na zes maanden waren de veranderingen in de drie armen +41%, -61%, en -64%. Het seksueel functioneren en de kwaliteit van leven bleven onveranderd in de alleen-tamoxifengroep, en namen af in de twee GnRHa-groepen.

De onderzoekers concluderen dat in mannen met HR-positief mammacarcinoom, vergeleken met alleen tamoxifen, tamoxifen plus GnRHa en AI plus GnRHa resulteerden in verlaging van estradiolspiegels die geassocieerd waren met verslechtering van seksueel functioneren en kwaliteit van leven.

1.Reinisch M, Seiler S, Hauzenberger T et al. Efficacy of endocrine therapy for the treatment of breast cancer in men. Results from the MALE phase 2 randomized clinical trial. JAMA Oncol 2021; epub ahead of print

Summary: The multicenter phase 2 study MALE in Germany randomized male patients with HR-positive breast cancer to tamoxifen alone, tamoxifen plus GnRHa, or aromatase inhibitor plus GnRHa. Patients in the two GnRHa arms experienced a sustained decrease of estradiol levels, associated with impaired sexual function and quality of life.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

early stage endometrial cancer, lymphadenectomy, postoperative venous thromboembolism

Er is geen consensus over de waarde van toevoeging van lymfadenectomie (ND) aan chirurgie voor vroeg-stadium endometriumcarcinoom. Een analyse van de SEER-database heeft de associatie van LND met het risico van postoperatieve veneuze tromboëmbolie (VTE) in patiënten met vroeg-stadium endometriumcarcinoom geïnventariseerd. Dr. Nawar Latif (University of Pennsylvana, Philadelphia) en collega’s publiceren de analyse in Gynecologic Oncology.¹

In de database identificeerden de onderzoekers 15.101 patiënten die tussen begin 2000 en eind 2013 hysterectomie ondergingen voor stadium I of II endometriumcarcinoom. Onder deze patiënten waren er 9004 (60%) die ook LND ondergingen. In de LND-groep werd binnen negentig dagen na de ingreep VTE gezien in 346 patiënten (3,8%), versus 140 (2,3%) in de niet-LND groep (RR 1,67; p<0,001). Na correctie voor leeftijd, stadium, graad, comorbiditeiten, en type chirurgie bleef LND een significante risicofactor voor VTE binnen negentig dagen (RR 1,7; p<0,0001). In de groep patiënten die minimaal-invasieve chirurgie ondergingen was LND geassocieerd met verdubbeling van het VTE-risico (RR 1,99; p=0,0014).
De onderzoekers concluderen dat toevoegen van LND aan hysterectomie voor vroeg-stadium endometriumcarcinoom geassocieerd was met verhoogd negentig-dagen postoperatief risico van VTE.

1.Latif N, Oh J, Brensinger C et al. Lymphadenectomy is associated with an increased risk of postoperative venous thromboembolism in early stage endometrial cancer. Gynecol Oncol 2021.01.30

Summary: Analysis of the SEER database found that lymphadenectomy in patients undergoing surgery for early stage endometrial cancer was associated with 70% elevated risk of 90-day postoperative venous thromboembolism.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

In 1914 stelde Theodor Boveri dat ‘specific chromosome constitutions can be produced such that the cells that harbor it are driven to unrestrained proliferation’. ¹ In tumoren komen terugkerende aneuploïdiepatronen voor, maar het was niet duidelijk of deze patronen bestaan vanwege de frequentie van iedere afzonderlijke SCNA (somatic copy number alterations) of omdat ze geselecteerd zijn vanwege een tumorigeen fenotype. In een publicatie in Cell bijna honderd jaar later (31 oktober 2013) komen onderzoekers van Harvard Medical School met de hypothese dat cumulatieve fenotypische effecten van veranderingen in aantallen STOP-genen (tumorsuppressorgenen) en GO-genen (oncogenen en voor overleving essentiële genen) leiden tot de selectiedruk die verantwoordelijk is voor het ontstaan van kanker.² Ze stellen dat hun studieresultaten uitwijzen dat aneuploïdie niet alleen een kenmerk maar ook een drijvende kracht is bij de evolutie van kanker bij de mens.
De onderzoekers, onder leiding van prof. Stephen Elledge (Gregor Mendel professor of Genetics bij HMS) hebben het TUSON (Tumor Suppressor and Oncogene) Explorer computerprogramma ontwikkeld waarmee ze genoomsequentieanalyses hebben uitgevoerd van meer dan 8200 paren monsters van kanker- en gezond weefsel.Op basis van de mutatiepatronen maakten ze een lijst van vermoede oncogenen en tumorsuppressorgenen. Ze vonden veel meer potentiële cancer drivers dan ze hadden verwacht. Ze rangschikten deze kandidaat-genen aan de hand van hun waarschijnlijke effect op de ontwikkeling van kanker, en onderzochten waar op de chromosomen deze genen gewoonlijk voorkomen. Ze zagen dat het aantal tumorsuppressorgenen of oncogenen op een chromosoom gecorreleerd was aan de frequentie waarmee het gehele of gedeeltelijke chromosoom bij kanker is gedeletet of gedupliceerd. Op plaatsen waar de concentratie van STOP-genen verhoogd is en de concentratie van GO-genen verhoogd, daar komt in tumoren vaker chromosoomdeletie voor. Hoe hoger de potentie van de betrokken genen, des te sterker wordt de correlatie.
Het geaccepteerde tumorsuppressormodel van Knudson berust op de Two-Hit hypothese voor het ontstaan van tumoren bij familiaire kanker. De HMS-onderzoekers stellen dat het verliezen of winnen van een enkele kopie van een gen door aneuploïdie eveneens van grote invloed kan zijn op de tumorontwikkeling bij sporadische kanker.

Referenties
1.Boveri T. The origin of malignant tumors. Baltimore (Maryland): Williams and Wilkins
2.Davoli T, XU AW, Mengwasser KE et al. Cumulative Haploinsufficiency and Triplosensitivity Drive Aneuploidy Patterns and Shape the Cancer Genome.Cell 2013, epub ahead of print 31 oktober

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)