Oncologisch onderzoek.nl

Onvansertib is een selectieve polo-like kinase 1 (PLK1)-remmer, met sterke antitumorwerkzaamheid in preklinische modellen. Een multicenter fase 2-studie in de Verenigde Staten heeft de combinatie van onvansertib met FOLFIRI chemotherapie en bevacizumab geëvalueerd als tweedelijns behandeling na eerstelijns oxaliplatine en fluorouracil met of zonder bevacizumab voor KRAS-gemuteerd metastatisch colorectaalcarcinoom (mCRC). Prof. Heinz-Josef Lenz (University of Southern California, Los Angeles) en collega’s publiceren de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹

De studie includeerde 53 patiënten die onvansertib kregen (15 mg/m² eens per dag op dagen een tot en met vijf en vijftien tot en met negentien van vier-weekse cycli), in combinatie met FOLFIRI en bevacizumab. Het primaire eindpunt was objective response rate. De ORR bedroeg 26,4% (95%-bti 15,3-40,3) en de mediane duur van respons was 11,7 maanden (9,4-NR). Graad 3 of 4 adverse events werden gerapporteerd in 62% van de patiënten. De figuur laat de resultaten zien van een exploratieve analyse van uitkomsten van de behandeling onder patiënten die wel versus niet in de eerste lijn bevacizumab hadden gekregen. De bevacizumab-naïeve patiënten hadden een ORR van 76,9% en een mediane PFS van 14,9 maanden vergeleken met 10% en 6,6 maanden onder de patiënten die eerder bevacizumab hadden gezien (voor ORR een odds ratio van 30,0; p<0,001; en voor PFS een HR van 0,16; p<0,001).

De onderzoekers concluderen dat onvansertib in combinatie met FOLFIRI en bevacizumab significante activiteit heeft laten zien als tweedelijns behandeling voor KRAS-gemuteerd mCRC, in het bijzonder onder patiënten die niet eerder bevacizumab hadden gekregen.

1.Ahn DH, Ridinger M, Cannon TL et al. Onvansertib in combination of with chemotherapy and bevacizumab in second-line treatment of KRAS-mutant metastatic colorectal cancer: a single-arm, phase II trial. J Clin Oncol 2024; epub ahead of print

Summary: A multicenter phase 2 trial in the USA found significant activity of onvansertib plus FOLFIRI and bevacizumab as second line treatment for KRAS-mutant mCRC, particularly in patients with no prior bevacizumab treatment.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Vanwege het risico van vroeggeboorte wordt toediening van chemotherapie tijdens de zwangerschap vaak uitgesteld. Het is niet duidelijk of de associatie tussen chemotherapie tijdens de zwangerschap en ongunstige pediatrische uitkomsten direct kan worden toegeschreven aan de chemotherapie of wordt gemedieerd door vroeggeboorte. Een bevolkings-gebaseerde cohortstudie in Canada heeft deze associaties geïnventariseerd. Dr. Amy Metcalfe (University of Calgary) en collega’s publiceren de studie in het Journal of the National Cancer Institute.¹

De studie includeerde 1150 patiënten met een diagnose van een maligniteit tijdens de zwangerschap tussen begin 2003 en eind 2017 in de provincies Alberta, British Columbia, en Ontario. Onder deze vrouwen kregen 142 (12,3%) chemotherapie tijdens de zwangerschap. In utero blootstelling aan chemotherapie was geassocieerd met verhoogd risico van ernstige neonatale morbiditeit en mortaliteit (SNM-M; RR 1,67; 95%-bti 1,13-2,46), maar niet neurodevelopmental disorders and disabilities (HR 0,93; 95%-bti 0,71-1,22) of pediatrische complexe chronische aandoeningen (0,96; 0,80-1,16). Geboorte voor de 34^e of 37^e week van de zwangerschap medieerde 75,8% respectievelijk 100% van de associatie tussen chemotherapie-blootstelling en SNM-M.

De onderzoekers concluderen dat de meeste kinderen die worden geboren uit vrouwen met een maligniteit tijdens de zwangerschap gunstige lange-termijn uitkomsten hebben. Vroeggeboorte is echter niet ongebruikelijk, en kan bijdragen aan verhoogd risico van ongunstige neonatale uitkomsten.

1.Metcalfe A, Cairncross ZF, McMorris CA et al. Cancer chemotherapy in pregnancy and adverse pediatric outcomes: a population-based cohort study. J Natl Cancer Inst 2024.djae273

Summary: A population-based cohort study in Canada found that most children born to women with cancer during pregnancy have favorable long-term outcomes, even following exposure to chemotherapy in pregnancy. However, preterm birth is common, and may contribute to increased rates of adverse neonatal outcomes.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De multinationale fase 3-studie KEYNOTE-361 bereikte niet de primaire eindpunten van progressievrije overleving en overall survival met eerstelijns pembrolizumab plus chemotherapie versus chemotherapie voor gevorderd urotheelcarcinoom. Een vooraf-gespecificeerde exploratieve analyse heeft de associatie van tumormutatiebelasting (TMB) en PD-L1 combined positive score (CPS) met klinische uitkomsten in de studie geïnventariseerd. Dr. Aude Fléchon (Centre Léon Bérard, Lyon) en collega’s publiceren de analyse in Clinical Cancer Research.¹

Onder de 993 patiënten in KEYNOTE-361 hadden 820 (82,6%) evalueerbare TMB-data en 993 (100%) evalueerbare CPS data. TMB als continue variabele was positief geassocieerd met ORR (p<0,001), PFS (p<0,001), en OS (p=0,007) voor pembrolizumab monotherapie; met PFS (p=0,007) en OS (p=0,010) voor pembrolizumab plus chemotherapie; en met OS (p=0,040) voor alleen chemotherapie. PD-L1 CPS als continue variabele was geassocieerd met ORR en PFS voor pembrolizumab monotherapie. De subgroep met TMB ≥ 175 mutaties per exoom en PD-L1 CPS ≥ 10 had de hoogste PFS- en OS-winst met pembrolizumab met of zonder chemotherapie versus alleen chemotherapie.

De onderzoekers concluderen dat TMB predictief kan zijn voor de respons van gevorderd urotheelcarcinoom op pembrolizumab met of zonder chemotherapie.

1.Fléchon A, Morales-Barrera R, Powles T et al. Association of tumor mutational burden and PD-L1 with the efficacy of pembrolizumab with or without chemotherapy versus chemotherapy in advanced urothelial carcinoma. Clin Cancer Res 2024; epub ahead of print

Summary: Prespecified exploratory analysis of the multinational phase 3 KEYNOTE-361 trial found that tumor mutational burden may be predictive for the response of advanced urothelial carcinoma to pembrolizumab with or without chemotherapy.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Inavolisib is een selectieve remmer van de alfa-isovorm van de p110 katalytische subunit van het fosfatidylinositol-3 kinasecomplex. In preklinische modellen en vroege-fase studies is synergie en antitumoractiviteit gezien van inavolisib en palbociclib-fulvestrant. De multinationale fase 3-studie INAVO120 heeft deze combinatie geëvalueerd als eerstelijns behandeling voor PIK3CA-gemuteerd HR-positief HER2-negatief gevorderd mammacarcinoom (aBC). Prof. Nicholas Turner (Royal Marsden Hospital, London UK) en collega’s publiceren de studie in The New England Journal of Medicine.¹

De studie includeerde patiënten met recidief tijdens of binnen twaalf maanden na voltooiing van adjuvante endocriene therapie. De patiënten werden gerandomiseerd naar inavolisib plus palbociclib en fulvestrant (inavolisibgroep; n=161) of placebo plus palbociclib en fulvestrant (placebogroep; n=164). Het primaire eindpunt was door lokale onderzoekers beoordeelde progressievrije overleving. De mediane follow-up was 21,3 maanden in de inavolisibgroep en 21,5 maanden in de placebogroep. De mediane PFS was 15,0 maanden in de inavolisibgroep en 7,3 maanden in de placebogroep (HR 0,43; p<0,001). Objectieve respons werd gezien in 58,4% van de patiënten in de inavolisibgroep en 25,0% van de patiënten in de placebogroep. De incidentie van graad 3 of 4 neutropenie was 80,2% in de inavolisibgroep en 78,4% in de placebogroep, graad 3 of 4 hyperglycemie 5,6% respectievelijk 0%, graad 3 of 4 stomatitis of mucosa-inflammatie 5,6% respectievelijk 0%, graad 3 of 4 diarree 3,7% respectievelijk 0%, en discontinuering wegens adverse events 6,8% respectievelijk 0,6%.

De onderzoekers concluderen dat onder patiënten met PIK3CA-gemuteerd HR-positief HER2-negatief aBC inavolisib plus palbociclib-fulvestrant resulteerde in significant langere PFS dan placebo plus palbociclib-fulvestrant, met een hogere incidentie van toxische effecten, die in een laag percentage van de patiënten tot discontuering leidden.

1.Turner NC, Im S-A, Saura C et al. Inavolisib-based therapy in PIK3CA-mutated advanced breast cancer. N Engl J Med 2024;391:1584-1596

Summary: The multinational phase 3 INOV120 trial found that among patients with PIK3CA-mutated, HR-positive, HER2-negative advanced breast cancer, inavolisib plus palbociclib-fulvestrant led to significantly longer progression-free survival than placebo plus palbociclib-fulvestrant, with a greater incidence of toxic effects. The percentage of patients who discontinued any trial agent because of adverse events was low.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Het risico van twee primaire maligniteiten (SPCs) na mammacarcinoom (BC) in dragers van BRCA1/2 pathogene varianten (PV) is niet duidelijk. Een studie onder patiënten die in klinisch-genetische centra van de Engelse National Health Service zijn getest heeft dit risico geïnventariseerd. PhD-student Isaac Allen (University of Cambridge) en collega’s publiceren de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹

De studie includeerde 25.811 vrouwen en 480 mannen met een diagnose BC tussen begin 1995 en eind 2019 die in de NHS-centra waren getest op kiemlijn BRCA1/2 PVs. De patiënten werden gevolgd tot SPC-diagnose, overlijden, emigratie, contralaterale borst- of ovariumchirurgie plus één jaar, of eind 2020.

Uit de testen bleek dat 1840 vrouwen een BRCA1 en 1750 vrouwen een BRCA2 PV hadden. Vergeleken met de algemene bevolking hadden BRCA1 PV-dragers een verhoogd risico van contralateraal BC (SIR 15,6; 95%-bti 11,8-20,2), ovarium SPC (44,0; 31,4-59,9), gecombineerd niet-borst/ovarium SPC (2,18; 1,59-2,92), colorectum SPC (4,80; 2,62-8,05), en endometrium SPC (2,92; 1,07-6,35). BRCA2 PV-dragers hadden verhoogd risico van contralateraal BC (SIR 7,70; 95%-bti 5,45-10,6), ovarium SPC (16,8; 10,3-26,0), pancreas SPC (5,42; 2,09-12,5), en gecombineerd niet-borst/ovarium SPC (1,68; 1,24-2,23). Vergeleken met vrouwen zonder BRCA1/2 PVs volgens de testen hadden BRCA1 PV-dragers verhoogde risico’s van contralateraal BC, ovarium SPC, gecombineerd niet-borst/ovarium SPC, en colorectum SPC, en hadden BRCA2 PV-dragers verhoogde risico’s van contralateraal BC, ovarium SPC, en pancreas SPC. De tien-jaars cumulatieve risico’s van contralateraal BC, ovarium SPC, en gecombineerd niet-borst ovarium SPC waren 16%/6,3%/7,8% onder BRCA1 PV-dragers; 12%/3%/6,2% onder BRCA2 PV-dragers; en 3,6%/0,4%/4,9% onder niet PV-dragers. Mannelijke BRCA2 PV-dragers hadden vergeleken met niet-dragers verhoogd risico van contralateraal BC (HR 13,1; 95%-bti 1,19-146) en prostaat SPC (5,61; 1,96-16,0).

De onderzoekers concluderen dat BC-overlevers met kiemlijn BRCA1/2 PVs een hoog risico van SPC hebben, en baat zouden kunnen hebben bij intensieve surveillance.

1.Allen I, Hassan H, Walburga Y et al. Second primary cancer risks after breast cancer in BRCA1 and BRCA2 pathogenic variant carriers. J Clin Oncol 2024; epub ahead of print

Summary: Follow-up of survivors of breast cancer found that carriers of BRCA1 and BRCA2 pathogenic variants are at high risk of secondary primary cancers.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De combinatie van nivolumab en ipilimumab leidt tot betere oncologische uitkomsten dan chemotherapie onder patiënten met gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (aNSCLC), maar het is niet duidelijk of dit ook het geval is onder oudere patiënten of patiënten met slechtere ECOG performance status dan 0 of 1. De fase 3-studie GFPC 08-2015 ENERGY, in dertig centra in Frankrijk, heeft de combinatie van nivolumab en ipilimumab vergeleken met chemotherapie als eerstelijns behandeling van aNSCLC in patiënten in de leeftijd 70 jaar of ouder of patiënten met een ECOG PS 2. Dr. Hervé Léna (Centre Hospitalier Universitaire Rennes) en collega’s publiceren de studie in The Lancet Respiratory Medicine.¹


De studie includeerde patiënten met niet-eerder behandeld stadium IV NSCLC zonder bekende oncogene veranderingen, in de leeftijd van 70 jaar of ouder met ECOG PS 2 of beter, of jonger dan 70 jaar met ECOG PS 2. De patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar nivolumab plus ipilimumab (n=109) of carboplatine-gebaseerde doublet chemotherapie (n=107). Het primaire eindpunt was overall survival. De studie werd op basis van een geplande interimanalyse na 33% van de verwachte gebeurtenissen voortijdig gestopt wegens futiliteit. De mediane OS was 14,7 maanden in de nivolumab plus ipilimumabgroep versus 9,9 maanden in de chemotherapiegroep (HR 0,85; 95%-bti 0,62-1,16). Onder de patiënten in de leeftijd van 70 jaar of ouder met een ECOG PS 0 of 1 was de mediane OS langer in de nivolumab plus ipilimumabgroep dan in de chemotherapiegroep (22,6 maanden versus 11,8 maanden; HR 0,64; 95%-bti 0,46-0,96). Er waren geen nieuwe veiligheidssignalen.

De onderzoekers concluderen dat onder oudere patiënten of patiënten met een ECOG PS 2 eerstelijns nivolumab plus ipilimumab voor aNSCLC geen profijt biedt boven carboplatine-gebaseerde doublet chemotherapie. De bevinding van betere OS met nivolumab-ipilimumab versus chemotherapie in de subgroep van oudere patiënten met ECOG PS 0 of 1 verdient nadere bestudering.

1.Léna H, Greillier L, Cropet C et al. Nivolumab plus ipilimumab versus carboplatin-based doublet as first-line treatment for patients with advanced non-small-cell lung cancer aged ≥ 70 years or with an ECOG performance status of 2 (GFPC 08-2015 ENERGY): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Respir Med 2024; epub ahead of print

Summary: The multicenter phase 3 GFPC 08-2015 ENERGY trial in France found that among aNSCLC patients aged 70 years or older with ECOG PS 0-2 or younger than 70 years with ECOG PS 2, the combination of nivolumab plus ipilimumab did not result in better OS than carboplatin-based doublet chemotherapy.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Valemetostat is een nieuwe duale remmer van EZH2 en EZH1. De fase 2-studie VALENTINE-PTCL01, in 47 centra in twaalf landen, heeft de werkzaamheid van valemetostat geëvalueerd onder patiënten met recidiverend of refractair perifeer T-cellymfoom (R/R PTCL) en de veiligheid van valemetostat onder patiënten met recidiverend of refractair volwassen T-cel leukemie of lymfoom. Prof. Pier Luigi Zinzani (Universiteit van Bologna, Italië) en collega’s publiceren de studie in The Lancet Oncology.¹

De studie includeerde volwassen patiënten met een ECOG performance status 2 of beter. De patiënten kregen oraal valemetostat 200 mg eenmaal daags tot ziekteprogressie of niet-acceptabele toxiciteit. De mediane leeftijd van de 133 R/R PTCL-patiënten was 69,0 jaar (IQR 58,0-74,0) en de mediane leeftijd van de 22 R/R volwassen T-cel leukemie/lymfoom was 66,5 jaar (54,0-73,0). De mediane duur van follow-up was 12,3 maanden. Onder de 119 voor respons evalueerbare R/R PTCL-patiënten hadden 52 objectieve respons (ORR 44%; 95%-bti 35-53). De meest-voorkomende graad 3 of 4 adverse events waren trombocytopenie (23% van de patiënten in de PTCL-groep en 50% van de patiënten in de groep met volwassen T-celleukemie/lymfoom), anemie (19% respectievelijk 46%), en neutropenie (17% respectievelijk 18%); behandelings-gerelateerde ernstige AEs werden gerapporteerd voor 40% respectievelijk 68%. Er waren geen graad 5 TRAEs.

De onderzoekers concluderen dat valemetostat duurzame respons induceerde onder patients met R/R PTCL, met een manageable veiligheidsprofiel.

1.Zinzani PL, Izutsu K, Mehta-Shah N et al. Valemetostat for patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma (VALENTINE-PTCL01): a multicentre, open-label, single arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2024; epub ahead of print

Summary: The multinational phase 2 VALENTINE-PTCL01 trial found that valemetostat induced durable responses in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma, with a manageable safety profile.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Orgaanbehoud is een aantrekkelijk alternatief voor totale mesorectale excisie (TME) voor rectumcarcinoom-patiënten met klinisch complete respons (cCR) na neoadjuvante therapie. Bijna 30% van deze patiënten zal lokale hergroei (LR) ontwikkelen. Hoewel salvage resectie vaak mogelijk is zou er een verhoogd risico van afstandsmetastasen (DM) kunnen zijn. Een retrospectieve analyse van twee prospectief bijgehouden databases (de International Watch and Wait Database en de Spaanse VIKINGO-database) heeft het risico van DM vergeleken tussen patiënten met LR na watch and wait (WW) en patiënten met bijna complete pathologische respons (nPCR; minder dan 10% viabele cellen) die TME ondergingen op het moment van herbeoordeling van de respons. Dr. Rodrigo Perez (Hospital Alemão Oswaldo Cruz, São Paulo, Brazilië) en collega’s publiceren de analyse in het Journal of Clinical Oncology.¹

De IWWD leverde gegevens van 508 patiënten die na cCR WW kregen en vervolgens LR ontwikkelden, en uit VIKINGO betrokken de onderzoekers data van 893 nPCR-patiënten die TME ondergingen. Het primaire eindpunt van de analyse was DM-vrije overleving drie jaar na de keus voor WW of TME. Het DM-risico was significant hoger in de LR-groep dan in de TME-groep (22,8% versus 10,2%; p<0,001). Andere onafhankelijke risicofactoren voor DM waren ypT3-4 status en ypN+ status op het moment van chirurgie. Drie-jaars DM-vrije overlevingspercentages waren 75% in de LR-groep en 87% in de TME-groep (p=0,001). In voor pathologisch stadium gestratificeerde analyse hadden patiënten in de LR-groep slechtere uitkomsten dan patiënten in de TME-groep in alle pathologische stadia.

De onderzoekers concluderen dat het wachten tot een primaire niet-detecteerbare tumor zich tot LR heeft ontwikkeld kan resulteren in slechtere oncologische uitkomsten dan TME voor nPCR op het moment van herbeoordeling.

1.Fernandez LM, São Julião GP, Santacruz CC et al. Risks of organ preservation in rectal cancer: data from two international registries on rectal cancer. J Clin Oncol 2024; epub ahead of print

Summary: Retrospective analysis of two prospectively maintained databases found that among patients with rectal cancer, patients with local regrowth after watch and wait had a higher risk of subsequent distant metastasis than patients with near pathologic complete response managed by total mesorectal excision.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)