Oncologisch onderzoek.nl

Er is behoefte aan meer-werkzame behandelingen voor AML in patiënten die intensieve chemotherapie niet kunnen verdragen. Een multinationale fase 1b-2 studie heeft voor deze patiënten de waarde onderzocht van de combinatie van de selectieve B-cell leukemia/lymphoma-2 (BCL2)-remmer venetoclax plus lage-dosering cytarabine (LDAC). Dr. Andrew Wei (Monash University, Melbourne) en collega’s publiceren de studie online in het Journal of Clinical Oncology.¹

Het fase 2-gedeelte van de studie includeerde 82 patiënten in de leeftijd van zestig jaar of ouder (mediaan 74; range 63-90) met niet-eerder behandeld AML. Eerdere behandeling voor MDS was wel toegestaan. Bijna de helft (49%) had secundair AML, 29% was eerder met hypomethylerende middelen (HMA) behandeld, en 32% had poor-risk cytogenetics. De fase 2-dosering was oraal venetoclax 600 mg per dag in vier-weekse cycli plus subcutaan LDAC 20 mg/m² per dag op dagen één tot en met tien.

Belangrijke eindpunten van de studie waren tolerabiliteit en veiligheid. Veel-waargenomen graad 3 of hoger adverse events waren febriele neutropenie (42% van de patiënten), trombocytopenie (38%), en afname van het leukocytengetal (34%). De dertig-dagen mortaliteit was 6%. Complete remissie, al of niet met incompleet herstel van de bloedgetallen, werd gezien in 54% van de patiënten, met mediane tijd tot eerste respons 1,4 maanden. De mediane duur van respons was 8,1 maanden (95%-bti 5,3-14,9) en de mediane overall survival was 10,1 maanden (95%-bti 5,7-14,2). Onder patiënten die niet eerder HMA hadden gekregen werd CR/CRi gezien in 62%, met mediane duur van respons 14,8 maanden (95%-bti 5,5-niet bereikt) en mediane overall survival 13,5 maanden (95%-bti 7,0-18,4).

De onderzoekers concluderen dat venetoclax plus LDAC voor AML in oudere patiënten een hanteerbaar veiligheidsprofiel had en snelle en duurzame responsen induceerde.

1.Wei AH, Strickland SA, Hou J-Z et al. Venetoclax combined with low-dose cytarabine for previously untreated patients with acute myeloid leukemia: results from a phase Ib/II study. J Clin Oncol 2019; epub ahead of print

Summary: An international phase 1b-2 study found that the combination of venetoclax plus low-dose cytarabine had a manageable safety profile and induced rapid and durable remissions of previously untreated AML in older adults who were not eligible for intensive chemotherapy.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Mycosis fungoides (MF) is het meest-voorkomende type cutaan T-cel lymfoom. Een standaard eerstelijns behandeling voor tot de huid beperkt vroeg-stadium MF is fotochemotherapie met oraal psoraleen en UV-A (PUVA-behandeling). Er bestaat nog geen duidelijkheid over optimale duur en frequentie van de behandeling en over de waarde van PUVA als onderhoudsbehandeling. Een studie in vijf centra in Oostenrijk is uitgevoerd om meer duidelijkheid te scheppen. Prof. Peter Wolf (Medische Universiteit Graz) en collega’s publiceren de studie online in JAMA Dermatology.¹

Van maart 2013 tot april 2016 includeerde de studie 27 patiënten met stadium IA tot en met IIA MF. Negentien patiënten waren mannen; de gemiddelde leeftijd was 61 jaar (range 30-80). Ze kregen oraal 8-methoxypsoraleen gevolgd door UV-A blootstelling tweemaal per week gedurende 12 tot 24 weken tot complete respons optrad (CR; primair eindpunt van de studie). CR werd gedefinieerd als verlaging van de modified severity-weighted assessment tool (mSWAT)-score tot 0. De inductie PUVA-behandeling resulteerde in verlaging van de mSWAT-score in alle patiënten, en tot CR in 19 van 27 patiënten (70%), met een gemiddelde cumulatieve UV-A dosering van 78,5 J/cm².

Patiënten met CR werden vervolgens gerandomiseerd naar negen maanden PUVA onderhoudsbehandeling gedurende negen maanden (in totaal veertien blootstellingen; n=11) of geen onderhoudsbehandeling (n=8). De ziektevrije remissie duurde mediaan 15 maanden (range 1-54) in de groep met onderhoudsbehandeling versus 4 maanden (range 1-20) in de groep zonder onderhoudsbehandeling (p=0,02). Er werden geen ernstige adverse effects van inductie- of onderhoudsbehandeling gezien.

De onderzoekers concluderen dat lage-dosering lage-frequentie PUVA voor MF effectief was, en dat onderhoudsbehandeling de duur van de ziektevrije remissie verlengde.

1.Vieyra-Garcia P, Fink-Puches R, Porkert S et al. Evaluation of low-dose, low-frequency oral psoralen-UV-A treatment with or without maintenance on early-stage mycosis fungoides. A randomized clinical trial. JAMA Dermatol 2019; epub ahead of print

Summary: A multicenter study in Austria identified potential biomarkers for therapeutic response of mycosis fungoides to oral psoralen UV-A photochemotherapy. Low-dose, low-frequency PUVA appeared to be highly effective, and PUVA maintenance extended disease-free remission.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De NSABP B-31 studie randomiseerde patiënten na chirurgie voor HER2-positief mammacarcinoom naar adjuvante chemotherapie (doxorubicine plus cyclofosfamide gevolgd door paclitaxel) met of zonder trastuzumab. In 2005 is gepubliceerd dat toevoegen van trastuzumab resulteerde in verbetering van de ziektevrije overleving en de overall survival. Dr. Rim Kim (NSABP/NRG Oncology, Pittsburgh PA) en collega’s publiceren nu online in het Journal of the National Cancer Institute een retrospectieve analyse van de associatie van stromale tumor-inflitrerende lymfocyten (sTILs) met ziektevrije overleving in beide armen van de studie.¹

De analyse includeerde 1581 (van in totaal 2130) patiënten met beschikbare H&E slides. De gemiddelde concordantie voor de sTIL-beoordeling tussen de main reviewer en zes andere pathologen was 90,8% in honderd gevallen. In de gecombineerde chemotherapie- en chemotherapie plus trastuzumab-armen waren hogere sTIL-gehalten geassocieerd met betere ziektevrije overleving, zowel wanneer sTIL-gehalten werden gebruikt als semi-continue variabele (HR 0,42; p<0,001) als wel bij vergelijking van lymfocyt-predominant mammacarcinoom met meer dan 50% sTILs versus mammacarcinoom met lagere sTIL-gehalten (HR 0,65; p=0,003). Er was geen associatie van sTILs met profijt van trastuzumab. Noch PIK3CA-mutaties noch Fc-gamma-receptor polymorfismen waren geassocieerd met sTILs.

De onderzoekers concluderen dat sTILs van waarde kunnen zijn als prognostische biomarker voor het identificeren van HER2-positief vroeg-stadium mammacarcinoom met laag risico van recidief.

1.Kim RS, Song N, Gavin PG et al. Stromal tumor-infiltrating lymphocytes in NRG Oncology/NSABP B-31 adjuvant trial for early-stage HER2-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 2019; epub ahead of print

Summary: A retrospective analysis of patients in the NSABP B-31 trial (adjuvant chemotherapy with or without trastuzumab for early-stage HER2-positive breast cancer) found that higher levels of stromal tumor infiltrating lymphocytes in combined arms of the studies were associated with improved disease-free survival.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Lorlatinib is een sterke, hersenen-penetrante, derdegeneratie ALK/ROS1-TKI met robuuste klinische activiteit voor gevorderd ALK-positief NSCLC, ook na falen van eerderegeneratie ALK-TKIs. Er is nog geen duidelijkheid over moleculaire determinanten van respons op lorlatinib, maar preklinische experimenten suggereren dat ALK-resistentiemutaties in eerder-behandelde patiënten een biomarker van respons kunnen zijn. Een analyse van de fase 2-registratiestudie van lorlatinib heeft de klinische waarde van deze aanwijzingen onderzocht. Dr. Alice Shaw (Massachusetts General Hospital, Boston) en collega’s publiceren de analyse online in het Journal of Clinical Oncology.¹

De analyse includeerde baseline plasma- en tumormonsters van 198 patiënten met ALK-positief NSCLC. Aanwezigheid van ALK-resistentiemutaties werd in plasma-DNA onderzocht met Guardant360 en in tumorweefsel met een ALK-mutatie gefocuste next-generation sequencing assay. In ongeveer een kwart van de patiënten werden ALK-mutaties in plasma of tumorweefsel gezien. Onder patiënten met crizotinib-resistente ziekte was de werkzaamheid van lorlatinib niet significant verschillend tussen patiënten met en zonder ALK-mutaties in plasma of tumor. Onder patiënten die één of meer eerdere tweedegeneratie ALK-TKIs hadden gekregen hadden was de ORR hoger in de groep patiënten met ALK-mutaties dan in de groep patiënten zonder ALK-mutaties: 62% versus 32% voor mutaties gezien in plasma, en 69% versus 27% voor mutaties gezien in tumorweefsel. De progressievrije overleving was niet significant verschillend voor patiënten met versus zonder ALK-mutaties gezien in plasma (mediaan 7,3 maanden versus 5,5 maanden; HR 0,81) maar was significant langer in patiënten met versus zonder tumorweefsel-bepaalde ALK-mutaties (mediaan 11,0 maanden versus 5,4 maanden; HR 0,47).

De onderzoekers concluderen dat onder gevorderd ALK-postief NSCLC-patiënten die één of meer eerdere tweedegeneratie ALK-TKIs hebben gekregen, lorlatinib meer actief is in patiënten met dan in patiënten zonder ALK-resistentiemutaties. Tumor-genotypering voor ALK-mutaties na falen van een tweedegeneratie ALK-TKI kan wellicht patiënten identificeren met mogelijk profijt van lorlatinib.

1.Shaw AT, Solomon BJ, Besse B et al. ALK resistence mutations and efficacy of lorlatinib in advanced anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2019; epub ahead of print

Summary: An analysis of the registrational phase II study of lorlatinib found that in patients who have failed one or more second-generation ALK TKIs, lorlatinib showed greater efficacy in patients with ALK mutations compared with patients without ALK mutations. Tumor genotyping for ALK mutations after failure of a second-generation TKI may identify patient with potential clinical benefit from lorlatinib.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Interleukine-6 is belangrijk voor de groei en overleving van myeloomcellen. Het blokkeren van IL-6 zou een rationele therapiekeus kunnen zijn om de transitie van hoog-risico smeulend (hrSMM) naar multipel myeloom (MM) uit te stellen. Een studie in acht landen heeft de waarde onderzocht van blokkade van IL-6 met siltuximab voor hoog-risico SMM. Prof. Hartmut Goldschmidt (Universiteit van Heidelberg) en collega’s publiceren de studie online in Clinical Cancer Research.¹

De studie includeerde 85 hrSMM patiënten. De mediane leeftijd was 62 jaar (range 21-84), 57% van de patiënten waren mannen, en 87% had een baseline ECOG performance score 0. De patiënten werden gerandomiseerd naar siltuximab 15 mg/kg (n=43) of placebo (n=42) iedere vier weken. Het primaire eindpunt was percentage progressievrije patiënten na één jaar. De één-jaars PFS was 84,5% met siltuximab versus 74,4% met placebo. De mediane PFS was niet-bereikt met siltuximab versus 23,5 maanden met placebo (HR 0,50; p=0,0597). Het veiligheidsprofiel van siltuximab was vergelijkbaar met dat van placebo. De mortaliteit (n=3 met siltuximab; n=4 met placebo) was laag in beide groepen.

De onderzoekers concluderen dat de studie niet aan de vooraf-gespecificeerde werkzaamheidscriteria heeft voldaan, maar wel suggereert dat siltuximab progressie van hrSMM naar MM kan uitstellen.

1.Brighton TA, Khot A, Harrison SJ et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study of siltuximab in high-risk smoldering multiple myeloma. Clin Cancer Res 2019; epub ahead of print

Summary: A study in eight countries randomized patients with high-risk smoldering multiple myeloma to the IL-6 blocker siltuximab or placebo. The 1-year PFS rate was 84.5% with siltuximab versus 74.4% with placebo. The median PFS was not reached with siltuximab versus 23.5 months with placebo (HR 0.50; p=0.0597).

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

In de loop van de laatste tien jaar is de frequentie van leptomeningeale metastasen (LM) van niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) toegenomen. De overleving van patiënten met LM van NSCLC is over het algemeen slecht. Een studie van het Longkankerinstituut Guangdong (China) heeft de waarde onderzocht van een model dat op basis van klinische en genetische kenmerken de prognose van deze patiënten kan voorspellen (graded prognostic assessment geïntegreerd met moleculaire veranderingen, molGPA-model). Prof. Yi-Long Wu en collega’s publiceren het model online in Lung Cancer.¹

Van januari 2011 tot april 2018 werden in het instituut 8921 NSCLC-patiënten behandeld. Onder deze patienten waren er 301 patiënten met LM. Na stratificatie volgens geslacht en leeftijd werden deze patiënten gerandomiseerd naar een trainingset en een validatieset. De mediane overall survival van de patiënten was 9,2 maanden (95%-bti 7,9-10,5). In de trainingset waren EGFR/ALK-positiviteit, Karnofsky performance score 60 of hoger, en afwezigheid van extracraniële metastase onafhankelijk geassocieerd met betere OS. Op basis van deze factoren werd voor elk van de patiënten een molGPA-score bepaald. Het model verdeelde de patiënten onder in drie groepen, met hoog, intermediair, en laag risico. De mediane OS in de drie groepen in de trainingset was 0,3 maanden; 3,5 maanden; en 15,9 maanden (p<0,001). In de validatieset was de mediane OS in de drie groepen 0,9 maanden; 5,8 maanden; en 17,7 maanden (p<0,001). De C-index van het model was 0,70 (95%-bti 0,66-0,73) in de trainingset en 0,64 (95%-bti 0,58-0,70) in de validatieset.

De onderzoekers concluderen dat ze een model hebben ontwikkeld en gevalideerd dat op basis van genstatus, KPS, en extracraniële metastasen accuraat de prognose kan schatten van patiënten met LM van NSCLC.

1.Yin K, Li Y-S, Zheng M-M et al. A molecular graded prognostic assessment (molGPA) model specific for estimating survival in lung cancer patients with leptomeningeal metastases. Lung Cancer 2019; epub ahead of print

Summary: Researchers in China developed and validated a prognostic model of survival of patients with leptomeningeal metastases from NSCLC. In the validation set the median OS in the groups with high, intermediate, and low risk according to the model was 0.9, 5.8, and 17.7 months, respectively (p<0.001).

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

In meerdere studies is gezien dat digitale borst-tomosynthese (DBT) voor screening op mammacarcinoom resulteert in een hogere cancer detection rate en lager terugroep-percentage dan full-field digital mammography (FFDM). Het is nog niet duidelijk of DBT onder teruggeroepen vrouwen ook resulteert in lager percentage benigne biopsie. Een studie in Leeds (Engeland) was aan dit onderwerp gewijd. Dr. Nisha Sharma (Leeds Teaching Hospital) en collega’s publiceren de studie online in Radiology.¹

De prospectieve studie includeerde vrouwen die screening FFDM of screening borst-MRI ondergingen tussen november 2015 en augustus 2016, en teruggeroepen werden wegens abnormale screeningsresultaten (n=1470 van 30.933 gescreende vrouwen; recall rate 4,8%). Deze vrouwen werden binnen drie weken na de screening onderzocht met DBT. Na toepassing van exclusiecriteria bleven 827 vrouwen over. Hun gemiddelde leeftijd was 56,7 jaar (SD 7,7). In deze vrouwen werden 571 biopsieën uitgevoerd (69%). Biopsie resulteerde in detectie van 142 mammacarcinomen, waarmee de benign biopsy rate uitkwam op 75%. Toevoeging van DBT zou hebben geresulteerd in 298 biopsieën, terwijl nog steeds 142 mammacarcinomen gedetecteerd zouden zijn geworden. Door toevoeging van DBT zou het aantal biopsieën teruggebracht zijn van 571 van 827 (69,0%) tot 298 van 827 (36,0%), met een benign biopsy rate van 52%.

De onderzoekers concluderen dat, vergeleken met FFDM, DBT het percentage benigne biopsieën kan verlagen zonder dat er mammacarcinomen gemist worden.

1.Sharma N, McMahon M, Haigh I et al. The potential impact of digital breast tomosynthesis on the benign biopsy rate in women recalled within the UK Breast Screening Programme. Radiology 2019; epub ahead of print

Summary: A study in Leeds (England) found that in breast cancer screening, digital breast tomosynthesis compared with full-field digital mammography can reduce the benign biopsy rate while maintaining the cancer detection rate.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Actuele schattingen van de mortaliteit aan maligniteiten zijn onmisbaar voor de beoordeling van het management van de ziekten. Deze gegevens komen echter pas met enige jaren vertraging beschikbaar. Prof. Carlo La Vecchia (Universiteit van Milaan) en collega’s publiceren al sinds 2011 jaarlijks verwachtingen van de mortaliteit aan maligniteiten in de Europese Unie voor het lopende jaar. De verwachtingen voor 2019 zijn online gepubliceerd in Annals of Oncology.¹




De analyses zijn gebaseerd op gegevens over doodsoorzaken en bevolkingsgegevens van de WHO en Eurostat voor de periode van 1970 tot en met 2014, met schattingen voor de periode tot en met 2019 op basis van een logaritmisch joinpoint regressiemodel. De onderzoekers verwachten dat in 2019 in de Europese Unie 1.410.000 patiënten aan maligniteiten zullen overlijden, overeenkomend met leeftijds-gestandaardiseerde mortaliteit van 130,9 per 100.000 mannen (5,9% afname sinds 2014) en 82,9 per 100.000 vrouwen (3,6% afname sinds 2014). Met uitzondering van pancreasmaligniteit neemt de leeftijds-gestandaardiseerde mortaliteit van alle typen maligniteit in de EU af.

De mortaliteit van longmaligniteiten in vrouwen zal toenemen met 4,4% sinds 2014 en uitkomen op 14,8 per 100.000. De verwachting voor de mortaliteit van mammacarcinoom neemt af van 14,6 per 100.000 vrouwen in 2014 tot 13,4 per 100.000 vrouwen in 2019 (hoewel vanwege de vergrijzing van de bevolking het werkelijke aantal vrouwen die overlijden aan mammacarcinoom toeneemt van 92.000 in 2014 tot 92.800 in 2019). De afname van de leeftijds-gestandaardiseerde mammacarcinoom-mortaliteit was het grootst onder vrouwen in de leeftijd van vijftig tot zeventig jaar (-16,4%) maar werd ook gezien onder vrouwen in de leeftijd van twintig tot vijftig jaar (-13,8%) en vrouwen in de leeftijd van zeventig tot tachtig jaar (-6,1%). Afgezet tegen de peak rate in 1988 zijn in de Europese Unie in de periode 1989 tot 2019 meer dan vijf miljoen gevallen van overlijden aan een maligniteit voorkomen.

De onderzoekers concluderen dat in de Europese Unie tussen 2014 en 2019 de mortaliteit aan maligniteiten verder zal afnemen.

1.Malvezzi M, Carioli G, Bertuccio P et al. European cancer mortality prediction for the year 2019 with focus on breast cancer. Ann Oncol 2019; epub ahead of print

Summary: An analysis of death certifications and population data resulted in prediction of 1,410,000 cancer deaths in the European Union for the year 2019, corresponding tot age-standardized rates of 130.9 per 100,000 men (-5.9% since 2014) and 82.9 per 100,000 women (-3.6% since 2014). Age-standardized breast cancer death rates have fallen from 14.6 per 100 000 women in 2014 to a predicted 13.4 in 2019, but due to the rise in population age the actual number of breast cancer deaths will rise from 92,000 in 2014 to a predicted 92,800 in 2019.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)