Oncologisch onderzoek.nl

Een netwerk meta-analyse heeft eerstelijns behandelingen voor HR-positief HER2-negatief metastatisch mammacarcinoom (MBC) met elkaar vergeleken. De meta-analyse is gebaseerd op resultaten van de PALOMA 2, MONALEESA 2, MONALEESA 7, MONARCH 3, FALCON, SWOG en FACT-studies. Dr. Alessandra Fabi (Regina Elena Nationaal Kankerinstituut, Rome) en collega’s publiceren de analyse online in Cancers.¹

De figuur toont de belangrijkste resultaten van de meta-analyse. Combinaties van CDK 4/6-remmers met aromataseremmer resulteerden in significant langere progressievrije overleving dan aromataseremmer-monotherapie of fulvestrant-monotherapie. Ook voor de eindpunten objectieve respons en klinisch profijt werden betere resultaten gezien met combinaties van CDK 4/6-remmers en aromataseremmers dan met aromataseremmer-monotherapie of fulvestrant-monotherapie, zij het niet in alle gevallen statistisch significant. Profijt van toevoegen van CDK 4/6-remmer aan eerstelijns aromataseremmer werd ook gezien in patiënten met metastasen in alleen het skelet of alleen soft tissues.

De onderzoekers concluderen dat eerstelijns CDK 4/6-remmer plus aromataseremmer voor HR-positief HER2-negatief MBC resulteerde in langere progressievrije overleving dan aromataseremmer of fulvestrant monotherapie.

1.Rossi V, Berchialla P, Giannarelli D et al. Should all patients with HR-positive HER2-negative metastatic breast cancer receive CDK 4/6 inhibitor as first-line based therapy? A network meta-analysis of data from the PALOMA 2, MONALEESA 2, MONALEESA 7, MONARCH 3, FALCON, SWOG and FACT trials. Cancers 2019;11:1661

Summary: A network meta-analysis of first-line treatments for HR-positive, HER2-negative metastatic breast cancer found that addition of CDK4/6 inhibitor to aromatase inhibitor resulted in improved progression-free survival and objective response rate.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De standaard eerstelijns therapie voor gevorderd ALK-positief niet-kleincellig longcarcinoom is een tweede-generatie ALK-TKI zoals alectinib. Er is nog een duidelijkheid over de optimale tweedelijns therapie na falen van de ALK-TKI. Een studie in drie centra in de Verenigde Staten heeft de waarde onderzocht van platina-pemetrexed gebaseerde chemotherapie in deze setting. Dr. Jessica Lin (Massachusetts General Hospital, Boston) en collega’s publiceren de studie online in het Journal of Thoracic Oncology.¹

De retrospectieve studie includeerde patiënten met gevorderd ALK-positief NSCLC dat refractair was tegen tenminste één tweede-generatie ALK-TKI, die platina-pemetrexed gebaseerde chemotherapie hadden gekregen. Onder de 58 patiënten waren er 37 die voor respons beoordeeld konden worden. Bevestigde objectieve respons werd gezien in elf patiënten (29,7%; 95%-bti 15,9-47,0) met mediane duur van respons 6,4 maanden (95%-bti 1,6- niet bereikt). De mediane progressievrije overleving was 4,3 maanden (95%-bti 2,9-5,8). De mediane PFS was langer in patiënten die platina-pemetrexed kregen in combinatie met een ALK-TKI dan in patiënten die alleen platina-pemetrexed kregen (6,8 versus 3,2 maanden; HR 0,33; p=0,025).

De onderzoekers concluderen dat platina-pemetrexed gebaseerde chemotherapie matige werkzaamheid had voor gevorderd ALK-positief NSCLC na falen van tweede-generatie ALK-TKI. Er is wellicht een rol voor voortzetting van de ALK-remming in combinatie met platina-pemetrexed.

1.Lin JJ, Schoenfeld AJ, Zhu VW et al. Efficacy of platinum/pemetrexed combination chemotherapy in ALK-positive non-small cell lung cancer refractory to second-generation ALK inhibitors. J Thor Oncol 2019; epub ahead of print

Summary: A study at three institutions in the USA found modest activity of platinum-pemetrexed chemotherapyfor ALK-positive NSCLC after failure of second-generation AL TKI. The activity may be higher if administered with an ALK TKI, suggesting a potential role for continued ALK inhibition.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Er zijn verbanden gezien tussen verscheidene onderdelen van de coagulatiecascade en de progressie van mammacarcinoom (BC). Resultaten van preklinische experimenten suggereren dat anticoagulantia anticarcinogene eigenschappen hebben. Een Finland-brede cohortstudie heeft onderzocht of gebruik van anticoagulantia geassocieerd is met de overleving van vrouwen na een BC-diagnose. Prof. Teemu Murtola (Universiteit van Tampere) en collega’s publiceren de studie online in Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention.¹



De studie includeerde 73.170 Finse vrouwen die tussen begin 1995 en eind 2013 een diagnose invasief BC kregen. De onderzoekers en inventariseerden het anticoagulantiagebruik van deze vrouwen in de nationale voorschriftendatabase. Mediaan 5,8 jaar na de BC-diagnose waren 10.900 vrouwen (15%) overleden aan BC. Tijdens de studieperiode hadden 25.622 geïncludeerde vrouwen (35%) anticoagulantia voorgeschreven gekregen. Gebruik van anticoagulantia na de BC-diagnose was geassocieerd met verhoogd risico van overlijden aan BC (HR 1,41; 95%-bti 1,33-1,49). Het risico was vooral verhoogd voor gebruikers van laag-molecuulgewicht heparine, hoewel het risico afnam met langere duur van het gebruik.

De onderzoekers concluderen dat de studie niet heeft laten zien dat gebruik van anticoagulantia geassocieerd is met betere overleving na een BC-diagnose.

1.Kinnunen PT, Murto MO, Artama M et al. Anticoagulants and breast cancer survival, a nationwide cohort study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2019; epub ahead of print

Summary: A nationwide cohort study in Finland found that use of anticoagulants after a breast cancer diagnosis was associated with increased risk of death from breast cancer (versus no use HR 1.41; 95% CI 1.33-1.49).

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De ontwikkeling van immuuncheckpointremmers (ICIs) heeft geresulteerd in veranderingen van behandelingen voor veel typen gevorderde maligniteiten. Ondanks bemoedigende en soms duurzame responsen in subgroepen van patiënten wordt in de meerderheid van de patiënten echter geen respons gezien. Er is behoefte aan een biomarker die patiënten met kans op profijt van ICIs kan identificeren. Prof. Andrew Davis (Northwestern University, Chicago IL) en dr. Vaibhav Patel (Icahn School of Medicine, New York NY) publiceren online in het Journal for ImmunoTherapy of Cancer een gepoolde analyse van studies van expressie van PD-L1 als predictieve biomarker voor werkzaamheid van ICIs.¹

De analyse includeerde alle 45 FDA approval trials voor ICIs die tussen begin 2011 en mei 2019 zijn uitgevoerd. Deze studies hadden betrekking op gebruik van ICIs voor vijftien tumortypen. Expressie van PD-L1 was predictief voor werkzaamheid van ICI in dertien studies (29%), was niet predictief in vierentwintig studies (53%), en werd niet getest in de overige acht studies (18%). Er waren negen approvals gelinked aan een specifieke PD-L1 drempelwaarde. De drempelwaarden liepen uiteen zowel binnen als tussen tumortypen met gebruik van verschillende assays, resulterend in approval van drempelwaarden 1, 5, en 50%.

De auteurs concluderen dat de bruikbaarheid van PD-L1 expressie als predictieve biomarker voor werkzaamheid van ICIs voor maligniteiten beperkingen heeft.

1.Davis AA, Patel VG. The role of PD-L1 expression as a predictive biomarker: an analysis of all US Food and Drug Administration (FDA) approvals of immune checkpoint inhibitors. J ImmunoTher Cancer 2019; epub ahead of print

Summary: A pooled analysis of 45 FDA drug approval trials (2011-april 2019) found that usability of PD-L1 expression as a predictive biomarker for immune checkpoint inhibition has limitations.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Tumorinfiltrerende lymfocyten (TILs) zijn geassocieerd met profijt van trastuzumab en chemotherapie voor vroeg-stadium HER2-positief mammacarcinoom (BC). Er is geen duidelijkheid over de predictieve rol van TILs, TIL-subsets, en andere immuuncellen in patiënten die chemotherapievrij lapatinib plus trastuzumab (LT) krijgen. Een analyse van de TBCRC006-studie (twaalf weken neoadjuvant LT, plus endocriene therapie voor ER-positieve tumoren) heeft deze rol onderzocht. Dr. Rachel Schiff (Baylor College of Medicine, Houston TX) en collega’s publiceren de analyse online in Clinical Cancer Research.¹

De onderzoekers scoorden in H&E-gekleurde slides stromale (s-)TILs in pre-treatment biopten van 59 patiënten. Een drempelwaarde van 60% werd gehanteerd voor het onderscheid van lymfocyt-predominant BC en niet-LPBC. In FFPE-slides van 33 patiënten werden met multiplexed immunofluoresence (m-IF) kleuring immuuninfiltraten gekarakteriseerd (CD4, CD8, CD20, CD68, en FoxP3).

De analyse liet zien dat het percentage tumoren met pCR numeriek hoger was voor LPBC dan voor niet-LPBC (50% versus 18%; p=0,057). Unsupervised hiërarchische clustering van de vijf immuunmarkers identificeerde twee clusters (cluster 1 met lage versus cluster 2 met hoge CD4+, CD8+, CD20+ s-TILs en CD20+ intratumorale TILs) met verschillende responsen op LT (cluster 1 pCR 7% versus cluster 2 pCR 50%; p=0,01). In multivariate analyse was cluster 2 onafhankelijk geassocieerd met hoger percentage pCR (p=0,03). Analyse van afzonderlijke immuun-subpopulaties liet significante associatie zien van pCR met baseline hogere infiltratie door s-CD4, intratumorale CD4, en intratumorale CD20+ TILs.

De onderzoekers concluderen dat LPBC geassocieerd was met marginaal hogere pCR dan niet-LPBC. Kwantitatieve beoordeling van immuuninfiltraten met m-IF was feasible.

1.De Angelis C, Nagi C, Hoyt CC et al. Evaluation of the predictive role of tumor infiltrate in HER2-positive breast cancer patients treated with neoadjuvant anti-HER2 therapy without chemotherapy. Clin Cancer Res 2019; epub ahead of print

Summary: An analysis of the neoadjuvant TBCRC006 trial (12-week lapatinib plus trastuzumab for HER2-positive breast cancer) found that the pCR rate was numerically higher in lymphocyte-predominant breast cancer than in non-LPBC (50% versus 19%; p= 0.057). Quantitative assessment of the immune infiltrate by multiplexed immunofluoresence was feasible.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Lorlatinib is een derde-generatie brain-penetrant TKI die gericht is op ALK en ROS1, met preklinische activiteit voor consequenties van veel van de bekende resistentiemutaties in ALK en ROS1. Een multinationale fase 1-2 studie onderzocht de werkzaamheid en veiligheid van lorlatinib voor gevorderd ROS1-positief niet-kleincellig longcarcinoom. Prof. Alice Shaw (Massachusetts General Hospital, Boston) en collega’s publiceren de studie online in The Lancet Oncology.¹

De studie, in 28 centra in twaalf landen, includeerde 69 patiënten met ROS1-positief NSCLC (van 364 op ROS1-mutatie geteste patiënten) die in fase 1 oplopende doseringen oraal lorlatinib kregen, van 10 mg eenmaal daags tot 100 mg tweemaal daags. In fase 2 kregen de patiënten lorlatinib 100 mg tweemaal daags. Van de 69 patiënten waren er eenentwintig (30%) TKI-naïef, hadden veertig (58%) eerder crizotinib gekregen als enige TKI, en hadden acht (12%) eerder een of meer andere ROS1-TKIs gekregen. De primaire eindpunten waren overall en intracraniële responsen.

De mediane duur van follow-up voor respons was 21,1 maanden (IQR 15,2-30,3). Dertien van de TKI-naïeve patiënten (62%; 95%-bti 38-82) en veertien van de patiënten met crizotinib als enige eerdere TKI (35%; 95%-bti 21-52) hadden een objectieve respons. Intracraniële responsen werden gezien in zeven van elf TKI-naïeve patiënten (64%; 95%-bti 31-89) en twaalf van vierentwintig patiënten met TKI als enige eerdere TKI (50%; 95%-bti 29-71). De meest-gerapporteerde graad 3 of 4 treatment-related adverse events waren hypertriglyceridemie (19% van de patiënten) en hypercholesterolemie (14%). Ernstige TRAEs werden gerapporteerd voor 7%. Er waren geen graad 5 TRAEs.

De onderzoekers concluderen dat lorlatinib klinische activiteit had in patiënten met gevorderd ROS1-positief NSCLC, inclusief patiënten met hersenmetastasen en patiënten die eerder met crizotinib behandeld waren.

1.Shaw AT, Solomon BJ, Chiari R et al. Lorlatinib in advanced ROS1-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 trial. Lancet Oncol 2019; epub ahead of print

Summary: A multinational phase 1-2 study found clinical activity of the third-generation brain penetrant TKI lorlatinib in patients with advanced ROS1-positive NSCLC, including patients with CNS metastases and patients previously treated with crizotinib.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Het standaard-management voor smeulend multipel myeloom (SMM) is observatie. Een multicenter gerandomiseerde studie in de Verenigde Staten vergeleek vroege lenalidomide-interventie met observatie voor SMM. Prof. Sagar Lonial (Emory University, Atlanta GA) en collega’s publiceren de studie online in het Journal of Clinical Oncology.¹


De studie includeerde patiënten met intermediair- of hoog-risico SMM, die werden gerandomiseerd naar oraal lenalidomide 25 mg op dagen 1 tot en met 21 van vierweekse cycli (n=92) of observatie (n=90), tot ziekteprogressie of niet-acceptabele toxiciteit optrad. Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving. De mediane follow-up was op het moment van de nu gepubliceerde analyse 35 maanden. Respons werd gezien in 50% van de patiënten in de lenalidomide-arm (95%-bti 39-61) versus geen van de patiënten in de observatie-arm. De progressievrije overleving was significant langer met lenalidomide dan met observatie (HR 0,28; p=0,002). De PFS na één, twee, en drie jaar was 98% versus 89%, 93% versus 76%, en 91% versus 76%. Tot op heden overleden twee patiënten in de lenalidomide-arm en vier patiënten in de observatie-arm. Graad 3 of 4 niet-hematologische adverse events werden gezien in 28% van de lenalidomide-patiënten.

De onderzoekers concluderen dat vroege interventie met lenalidomide voor SMM resulteerde in significant uitstel van progressie tot symptomatisch multipel myeloom.

1.Lonial S, Jacobus S, Fonseca R et al. Randomized trial of lenalidomide versus observation in smoldering multiple myeloma. J Clin Oncol 2019; epub ahead of print

Summary: A multicenter randomized study compared lenalidomide versus observation for multiple myeloma. The study found that early intervention with lenalidomide in SMM significantly delayed progression to symptomatic multiple myeloma.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

De impact van activerende veranderingen (EGFR-mutatie en ALK-rearrangement) in niet-kleincellig longcarcinoom met hersenmetastasen (BM) op uitkomsten is niet goed bekend. Een studie van de Cleveland Clinic (OH) heeft uitkomsten vergeleken van EGFR/ALK+ NSCLC met BMs vergeleken met die van wildtype (WT, geen activerende veranderingen) NSCLC met BMs. Prof. Manmeet Ahluwalia en collega’s publiceren de studie online in Neuro-Oncology.¹

Tussen begin 2000 en eind 2015 werden in de Cleveland Clinic 1078 NSCLC-BM patiënten behandeld, onder wie 348 met bekende EGFR/ALK-status. Onder deze patiënten waren er 23 met ALK-veranderingen, 68 met EGFR-veranderingen, en 257 WT voor EGFR en ALK. De mediane leeftijd van de EGFR/ALK+ NSCLC BM-patiënten was 60 jaar (range 29,8-82,6) en 44 van deze patiënten (48%) hadden een Karnofsky performance score hoger dan 80. Het mediane aantal BMs in het gehele cohort was 2 (range 1 tot meer dan 99).

De mediane overall survival na de BM-diagnose was 19,9 maanden in de groep patiënten met activerende mutaties versus 10,1 maanden in de WT-groep (p=0,028). Na correctie voor leeftijd, KPS, symptomen van BMs, en synchroniciteit had in de groep met de activerende mutaties het aantal BMs geen impact op de OS (mediaan 21,1 maanden met één BM; 19,1 maanden met twee of drie BMs; 23,7 maanden met vier of meer BMs; p=0,74). In de WT-groep was na correctie een geringer aantal BMs significant geassocieerd met langere OS (mediaan 13,8 maanden met één BM; 11,0 maanden met twee of drie BMs; en 8,1 maanden met vier of meer BMs; p=0,006).

De onderzoekers concluderen dat in patiënten met EGFR/ALK+ NSCLC het aantal BMs niet van invloed was op de OS, hetgeen impliceert dat in deze groep gerichte therapie in combinatie met chirurgie en bestraling de OS kan verbeteren ongeacht het aantal BMs. In de WT-groep was het aantal BMs wel van invloed op de OS.

1.Balusubramanian SK, Sharma M, Venur VA et al. Impact of EGFR mutation and ALK rearrangement on the outcomes of non-small cell lung cancer patients with brain metastasis. Neuro-Oncol 2019; epub ahead of print

Summary: A study at the Cleveland Clinic found that in patients with EGFR mutated or ALK rearranged NSCLC with brain metastasis the number of BMs did not impact overall survival, whereas in the NSCLC wild-type cohort the number of BMs signifcantly affected OS.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)