Oncologisch onderzoek.nl

PD-1 blokkade is werkzaam voor mismatch repair-deficient (dMMR) colorectaalcarcinoom. De fase 2-studie NEOCAP van Sun Yat-sen University Cancer Center en het Provinciaal Ziekenhuis van Traditionele Chinese Geneeskunde, beide in Guangzhou, heeft de combinatie van neoadjuvant camrelizumab (anti-PD-1) met de angiogeneseremmer apatinib voor niet-eerder behandeld lokaal-gevorderd dMMR of microsatellite instability-high (MSI-H) colorectaalcarcinoom (CRC) en de feasibiliteit van orgaanpreservatie geëvalueerd. Prof. Pei-Rong Ding (SYSUCC) en collega’s publiceren de studie in The Lancet Oncology.¹

De studie includeerde 52 evalueerbare patiënten in de leeftijd van 18 tot en met 75 jaar, met een ECOG performance status 0 of 1. De patiënten kregen intraveneus camrelizumab 200 mg op dag één en oraal apatinib 250 mg op dagen één tot en met veertien iedere drie weken, gedurende drie maanden gevolg door chirurgie of gedurende zes maanden in patiënten die geen chirurgie ondergingen. Patiënten met klinisch complete respons ondergingen geen chirurgie maar een watch-and-wait benadering. Het primaire eindpunt was percentage patiënten met pathologisch of klinisch complete respons.

De mediane follow-up was 16,4 maanden (IQR 10,5-23,5). Klinisch complete respons werd gezien in 28 patiënten (54%; 95%-bti 35-68), en 24 van deze patiënten werden alleen geobserveerd, inclusie 20 patiënten met coloncarcinoom en meervoudig primair CRC. Drieëntwintig patiënten (44%) ondergingen chirurgie voor de primaire tumor, en veertien patiënten (61%; 95%-bti 39-80) hadden pathologisch complete respons. In totaal hadden 38 van 52 patiënten (73%; 95%-bti 59-84) complete respons. Graad 3 tot en met 5 treatment-related adverse events kwamen voor in 38% van de patiënten, onder wie één met graad 5 hepatitis.

De onderzoekers concluderen dat de neoadjuvante combinatie van camrelizumab en apatinib veelbelovende activiteit had voor niet-eerder behandeld MSI-H/dMMR CRC. Orgaanpreservatie lijkt een veelbelovende optie in niet alleen patiënten met rectumcarcinoom maar ook in patiënten met coloncarcinoom met klinisch complete respons. Langere follow-up is vereist voor het beoordelen van de oncologische uitkomsten van de watch-and-wait benadering.

1.Hu J-H, Xiao B-Y, Li D-D et al. Neoadjuvant camrelizumab plus apatinib for locally advanced microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient colorectal cancer (NEOCAP): a single-arm, open-label, phase 2 study. Lancet Oncology 2024-00203-1

Summary: The phase 2 NEOCAP study, at two centers in Guangzhou (China) found that the neoadjuvant combination of camrelizumab and apatinib had promising antitumor activity in patients with previously untreated MSI-H/dMMR CRC, with a possibility of organ preservation not only in rectal but also in colon cancer.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Telisotuzumab vedotin (Teliso-V) is een op c-Met gericht antibody-drug conjugate met een MMAE cytotoxische payload. De multinationale fase 2-studie LUMINOSITY evalueerde Teliso-V monotherapie voor eerder-behandeld gevorderd niet-squameus EGFR-wildtype niet-kleincellig longcarcinoom (nsqNSCLC) met overexpressie van c-Met. Dr. Ross Camidge (University of Colorado, Aurora) en collega’s publiceren de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹

De studie includeerde 172 patiënten die ten hoogste twee eerdere lijnen therapie hadden gekregen. Overexpressie van c-Met eiwit, bepaald met 3+ kleuring, werd gedefinieerd als tenminste 25% van de tumorcellen (hoge expressie 50% of meer; intermediaire expressie 25-50%). De patiënten kregen Teliso-V monotherapie 1,9 mg/kg iedere twee weken. Het primair eindpunt was centraal-beoordeelde overall response rate.

De ORR onder alle patiënten was 28,6% (95%-bti 21,7-36,2); onder patiënten met c-Met hoge expressie 34,6% (24,2-46,2); onder patiënten met c-Met intermediaire expressie 22,9% (14,4-33,4). De mediane duur van respons was 8,3 maanden (onder patiënten met hoge en intermediaire expressie 9,0 respectievelijk 7,2 maanden. De mediane progressievrije overleving was 5,7 maanden (5,5 respectievelijk 9,0 maanden). De mediane overall survival was 14,5 maanden (14,6 respectievelijk 14,2 maanden). De meest-gerapporteerde any grade treatment-related adverse events waren perifere sensorische neuropathie (30% van de patiënten), perifeer oedeem (16%) en vermoeidheid 14%); de meest-gerapporteerde graad 3 of hoger TRAE was perifere sensorische neuropathie (7%).

De onderzoekers concluderen dat Teliso-V duurzame respons induceerde in gevorderd EGFR-wildtype nsqNSCLC met overexpressie van c-Met eiwit, met name onder patiënten met hoge c-Met expressie. De TRAEs waren over het algemeen manageable.

1.Camidge DR, Bar J, Horinouchi H et al. Telisotuzumab vedotin monotherapy in patients with previously treated c-Met protein-overexpressing advanced non-squamous EGFR-wildtype NSCLC in the phase 2 LUMINOSITY trial. J Clin Oncol 2024.00720

Summary: The multinational phase 2 LUMINOSITY trial found that telisotuzumab vedotin was associated with durable responses in advanced c-Met protein-overexpressing non-squamous EGFR-wildtype NSCLC, while adverse events were generally manageable.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Cretostimogene grenadenorepvec is een serotype-5 oncolytisch adenovirus dat selectief repliceert in maligne cellen met verandering in de retinoblastoomroute. De fase 2-studie CORE-001 in de Verenigde Staten en Zuid-Korea heeft intravesicaal cretostimogene in combinatie met systemisch pembrolizumab geëvalueerd in patiënten met niet-spierinvasief blaascarcinoom (NMIBC) met carcinoom in situ (CIS) zonder respons op eerder bacillus Calmette-Guérin (BCG). Dr. Roger Li (Moffitt Cancer Center, Tampa FL) en collega’s publiceren de studie in Nature Medicine.¹


CORE-001 includeerde 35 patiënten. Cretostimogene werd eens per week gedurende zes weken toegediend, gevolgd door drie wekelijkse onderhoudsdoses na drie, zes, negen , en achttien maanden in patiënten met complete respons (CR; bepaald met cystoscopie, urine-cytologie, en blaas-biopsie), Pembrolizumab werd gedurende ten hoogste 24 maanden gegeven. Na drie maanden werd CR gezien in 82,9% (95%-bti 70,4-95,3), na twaalf maanden in 57,1% (40,7-73,5) waarmee voldaan werd aan het primaire eindpunt, en na 24 maanden in 51,4% (34,9-68,0). Geen van de patiënten had progressie naar spierinvasief blaascarcinoom. De aan cretostimogene toegeschreven adverse events waren laaggradig, self-limiting, en voornamelijk beperkt tot blaas-gerelateerde symptomen. Graad 3 treatment-related adverse events, toegeschreven aan pembrolizumab, werden gezien in vijf patiënten (14,3%).

De onderzoekers concluderen dat de combinatie van intravesicaal cretostimogene en systemisch pembrolizumab langdurige werkzaamheid had voor BCG-niet-responsief NMIBC met CIS.

1.Li R, Shah PH, Stewart TF et al. Oncolytic adenoviral therapy plus pembrolizumab in BCG-unresponsive non-muscle-invasive bladder cancer: the phase 2 CORE-001 trial. Nature Med 2024-03025-3

Summary: A phase 2 trial in the USA and South Korea found enduring activity of the combination of intravesical oncolytic adenovirus and systemic pembrolizumab for BCG-unresponsive NMIBC with carcinoma in situ.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Immuuncheckpointremmers kunnen de overleving verbeteren van patiënten met recidiverend of metastatisch hoofd-hals carcinoom, maar hun rol in HPV-positief orofarynxcarcinoom (HPV+ OPC) is nog niet duidelijk. De fase 2-studie OPTIMA II van de University of Chicago (IL) heeft neoadjuvant nivolumab plus chemotherapie gevolgd door respons-aangepaste locoregionale therapie (LRT) voor locoregionaal-gevorderd HPV+ OPC geëvalueerd. Prof. Everett Vokes en collega’s publiceren de studie in JAMA Oncology.¹

De studie includeerde 77 patiënten met stadium III of IV HPV+ OPC, die neoadjuvant nivolumab plus nab-paclitaxel en carboplatine kregen. Het primaire eindpunt was deep response rate (DRR; tenminste 50% tumor shrinkage) op de neoadjuvante behandeling. Diepe respons werd gezien in 51 patiënten (DRR 70,8%; 95%-bti 59-81). Deze respons resulteerde in verminderde intensiteit van LRT in 86% van de patiënten. Respons-aangepaste therapie werd onderscheiden in drie groepen: 28 patiënten in groep A kregen alleen single-modality radiotherapie of transorale robotische chirurgie; 34 patiënten in groep B kregen intermediate-dose chemoradiotherapie van 45 tot 50 Gy; en 10 patiënten in groep C kregen regular-dose chemoradiotherapie van 70 tot 75 Gy. De twee-jaars PFS- en OS-percentages waren 90% respectievelijk 91,4% onder alle patiënten; 96,4% respectieveljk 96,4% in groep A; en 88,0% respectievelijk 91,0% in groep B. De patiënten die respons-aangepaste LRT kregen hadden betere functionele uitkomsten dan patiënten met reguliere-intensiteit LRT.

De onderzoekers concluderen dat neoadjuvant nivolumab plus chemotherapie gevolgd door respons-aangepaste LRT feasible is en resulteert in goede tolerabiliteit, uitstekende overlevingsuitkomsten, en verbeterde functionele uitkomsten onder patiënten met HPV+ OPC.

1.Rosenberg AJ, Agrawal N, Juloori A et al. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy followed by response-adaptive therapy for HPV+ oropharyngeal cancer. OPTIMA II phase 2 open-label nonrandomized clinical trial. JAMA Oncol 2024.1530

Summary: The phase 2 OPTIMA trial at the University of Chicago found that neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy followed by response-adapted locoregional therapy was feasible and had favorable tolerability, excellent overall survival and functional outcomes in HPV-positive oropharyngeal cancer.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

In squameus celcarcinoom van hoofd en hals (HNSCC) wordt overexpressie van VEGF gezien, resulterend in tumor-angiogenese en resistentie tegen immuuntherapie. Een fase 1-2 studie van Washington University in St Louis (MO) heeft de combinatie van de selectieve VEGFR2-remmer ramucirumab met pembrolizumab voor recidiverend of metastatisch (R/M) HNSCC geëvalueerd. Prof. Douglas Adkins en collega’s publiceren de studie in The Lancet Oncology.¹

De studie includeerde volwassen patiënten met R/M HNSCC en een ECOG performance status. In fase 1 (n=3) kregen de patiënten aflopende doseringen ramucirumab (startdosering 10 mg/kg) plus pembrolizumab (200 mg) iedere drie weken. Het primaire eindpunt van fase 1 was het identificeren van de aanbevolen fase 2-dosering (RP2D), gedefinieerd als de hoogste dosering waarmee niet meer dan één patiënt tijdens de eerste cyclus doserings-limiterende toxiciteit ervaarde. Omdat er geen doserings-limiterende toxiciteiten waren werd de RP2D op 10 mg/kg bepaald.


In fase 2 werden patiënten geïncludeerd die niet eerder systemische behandeling hadden gekregen voor R/M HNSCC. Het vooraf-gedefinieerde criterium voor werkzaamheid was objectieve respons in tenminste 8 van 33 evalueerbare patiënten. De mediane follow-up van patiënten in fase 2 was 14,8 maanden (IQR 4,9-31,0). Objectieve respons werd gezien in 18 van 33 evalueerbare patiënten (55%; 95%-bti 38-70), inclusief complete respons in 11 patiënten. De meest-waargenomen graad 3 of hoger adverse events waren dysfagie (38% van de patiënten), longinfectie (30%), afname van het lymfocytengetal (27%), hypofosfatemie (24%), en hypertensie (22%). Er waren geen graad 5 gebeurtenissen.

De onderzoekers concluderen dat de combinatie van ramucirumab en pembrolizumab veilig en actief was onder patiënten met R/M HNSCC.

1.Adkins D, Ley JC, Liu J, Oppelt P. Ramucirumab in combination with pembrolizumab for recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: a single-centre, phase 1/2 trial. Lancet Oncol 2024-00204-3

Summary: A phase 1-2 trial at Washington University in St Louis (MO) found that among patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma, the combination of ramucirumab and pembrolizumab was safe and active.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Mismatch repair-deficient (dMMR) tumoren worden gezien in 10% tot 15% van de patiënten met niet-metastatisch coloncarcinoom. In deze patiënten is de werkzaamheid van chemotherapie beperkt. De Nederlandse multicenter fas2-studie NICHE-2 heeft neoadjuvante immuuntherapie geëvalueerd voor niet-metastatisch lokaal-gevorderd dMMR coloncarcinoom. Dr. Myriam Chalabi (NKI Amsterdam) en collega’s publiceren de studie in The New England Journal of Medicine.¹

De studie includeerde 115 patiënten die neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab kregen. De figuur laat de respons zien. Onder de 111 patiënten die evalueerbaar waren voor respons werd pathologische respons gezien in 109 (98%; 95%-bti 94-100), inclusief 105 (95%) met majeure pathologische respons (≤10% residuele viabele tumor) en 75 (68%) met pathologisch complete respons. Geen van de patiënten discontinueerde de behandeling wegens adverse events. Een primair eindpunt was tijdige chirurgie, gedefinieerd als niet meer dan twee weken uitstel van geplande chirurgie wegens behandelings-gerelateerde toxiciteit. Uitstel van chirurgie langer dan twee weken was niet noodzakelijk in 113 van 115 patiënten (98%; 97,5%-bti 93-100). Het andere primaire eindpunt was drie-jaars ziektevrije overleving. Gedurende mediaan 26 maanden follow-up (range 9-65) is in geen van de patiënten recidief van de ziekte waargenomen.

De onderzoekers concluderen dat onder patiënten met lokaal-gevorderd dMMR coloncarcinoom, neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab een acceptabel veiligheidsprofiel had een resulteerde in pathologische respons in een hoog percentage van de patiënten.

1.Chalabi M, Verschoor YL, Tan PB et al. Neoadjuvant immunotherapy in locally advanced mismatch repair-deficient colon cancer. N Engl J Med 2024;390:1949-1958

Summary: The multicenter phase 2 NICHE-2 study in The Netherlands found that among patients with locally advanced dMMR colon cancer, neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab had an acceptable safety profile and led to a pathological response in a high proportion of patients.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Cardiale dysfunctie is de belangrijkste oorzaak van mortaliteit onder tien-jaar overlevers van mammacarcinoom (BC). Beperkte informatie over lange-termijn risico van cardiale dysfunctie na cardiotoxische therapie (anthracyclines, trastuzumab/pertuzumab, bestraling) heeft ontwikkeling van surveillance-richtlijnen voor BC-overlevers in de weg gestaan. Een retrospectieve studie van de University of Alabama at Birmingham heeft dit risico geïnventariseerd. Prof. Smita Bhatia en collega’s publiceren de studie in het Journal of Clinical Oncology.¹

De studie includeerde 829 patiënten die cardiotoxische therapie voor BC voltooid hadden en iedere twee jaar echocardiografische screening ondergingen. De mediane leeftijd bij diagnose was 54,2 jaar (range 20,3-86,6) en de mediane follow-up was 8,6 jaar (1,8-39,8). Nieuw-onstane cardiale dysfunctie werd gedefinieerd als LVEF < 50% na cardiotoxische therapie. De cardiotoxische therapie was anthracyclines in 39,7%; trastuzumab/pertuzumab in 16%; zowel anthracyclines en trastuzumab/pertuzumab in 6,2%; en alleen radiotherapie in 38,1%).

De onderzoekers evalueerden 2808 echocardiogrammen. De cumulatieve incidentie van cardiale dysfunctie nam toe van 1,8% twee jaar na aanvang van de cardiotoxische therapie tot 15,3% vijftien jaar na aanvang. Risicofactoren voor cardiale dysfunctie waren non-Hispanic zwart ras (versus blank HR 2,15; 95%-bti 1,37-3,38), type cardiotoxische therapie (versus alleen bestraling van de linkerborst 2,35; 1,25-4,4 voor anthracyclines en 3,92; 1,74-8,85 voor trastuzumab/pertuzumab), gebruik van SERMs (2,0; 1,2-3,33), en hypertensie voor de BC-diagnose (3,16; 1,63-6,1). In gecorrigeerde longitudinale analyse werd een jaarlijkse afname van LVEF met 0,29% (p=0,009) in de loop van twintig jaar na de BC-diagnose gezien.

De onderzoekers concluderen dat de resultaten van de studie echografische surveillance na cardiotoxische therapie voor BC steunen.

1.Bostany G, Chen Y, Francisco L et al. Cardiac dysfunction among breast cancer survivors: role of cardiotoxic therapy and cardiovascular risk factors. J Clin Oncol 2024; epub ahead of print

Summary: A retrospective study at the University of Alabama at Birmingham found that after cardiotoxic therapy (anthracylines, trastuzumab/pertuzumab, radiation) for breast cancer the cumulative incidence of cardiac dysfunction increased for 1.8% at two years to 15.3% at fifteen years after initiation of the therapy.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)

Patiënten met glioblastoom (GBM) hebben een slechte prognose. Temozolomide (TMZ) is de gebruikelijke chemotherapie, maar in veel patiënten komt snel resistentie tegen TMZ tot ontwikkeling. In preklinische modellen van glioom is gezien dat de base excision repair remmer TRC102 TMZ-resistentie teniet kan doen. De multicenter fase 2-studie BERT van het Adult Brain Tumor Consortium heeft de combinatie van TRC102 en TMZ voor recidiverend (r)GBM geëvalueerd. Dr. Manmeet Ahluwalia (Baptist Health Medical Group, Miami FL) en collega’s publiceren de studie in Clinical Cancer Research.¹

Arm 1 van de studie includeerde 19 bevacizumab-naïeve rGBM patiënten, die de combinatie van TRC102 en TMZ kregen. Het primaire eindpunt was overall response rate. Als de behandeling voldoende respons zou induceren, dan zou arm 2 worden gestart met patiënten die eerder bevacizumab hadden gekregen. Het mediane aantal cycli in arm 1 was twee. Er werden geen responsen gezien, zodat arm 2 niet geopend werd. De mediane progressievrije overleving was 1,9 maanden (95%-bti 1,8-3,7); het zes-maands PFS-percentage was 10.5% (1,3-33,3), en de mediane overall survival was 11,1 maanden (8,2-17,9). De meeste toxiciteiten waren graad 1 of 2, met twee graad 3 lymfopenieën en één graad 4 trombocytopenie. Er waren twee patiënten met PFS tenminste 17 maanden en OS langer dan 32 maanden. RNA-sequencing van baseline tumormonsters liet zien dat monsters van deze extended survivors significant verrijkte signaturen van DNA damage respons, chromosoominstabiliteit, en celproliferatie hadden.

De onderzoekers concluderen dat deze resultaten veiligheid en feasibiliteit van de combinatie van TRC102 en TMZ voor rGBM demonsteren, en mogelijke antitumoractiviteit laten zien in een subset van de patiënten.

1.Ahluwahlia MS, Ozair A, Drappatz J et al. Evaluating the base excision repair inhibitor TRC102 and temozolomide for patients with recurrent glioblastoma in the phase 2 Adult Brain Tumor Consortium trial BERT. Clin Cancer Res 2024; epub ahead of print

Summary: The multicenter phase 2 BERT trial in the USA found that the combination of TRC102 (a base excision repair inhibitor) and temozolomide is safe and feasible among patients with recurrent glioblastoma, with antitumor activity in a subset of patients characterized by enriched signatures of DNA damage response, chromosomal instability, and cellular proliferation.

---

  Reageren op dit artikel is mogelijk na registratie.  (Login)